Nutropin AQ – Thông tin kê đơn, tác dụng phụ và cách sử dụng của FDA

Tên chung: somatropin
Dạng bào chế: thuốc tiêm, dung dịch

Chỉ định và Cách sử dụng Nutropin AQ

Bệnh nhân nhi

Thiếu Hormone Tăng trưởng (GHD) – Nutropin AQ ® được chỉ định để điều trị bệnh nhi bị suy giảm tăng trưởng do không tiết đủ hormone tăng trưởng nội sinh (GH).

Suy giảm tăng trưởng thứ phát do bệnh thận mãn tính (CKD) – Nutropin AQ được chỉ định để điều trị suy tăng trưởng liên quan đến suy thận cho đến thời điểm ghép thận. Liệu pháp Nutropin AQ nên được sử dụng cùng với việc kiểm soát CKD tối ưu.

Tầm vóc ngắn vô căn (ISS) – Nutropin AQ được chỉ định để điều trị ISS, còn được gọi là tầm vóc thấp không phải GHD, được xác định bởi chiều cao SDS ≤ –2,25 và liên quan đến tỷ lệ tăng trưởng không cho phép đạt được chiều cao trưởng thành trong giới hạn bình thường, ở những bệnh nhi có biểu hiện không khép miệng và đánh giá chẩn đoán loại trừ các nguyên nhân khác liên quan đến tầm vóc thấp cần được theo dõi hoặc điều trị bằng các biện pháp khác.

Tầm vóc ngắn liên quan đến hội chứng Turner (TS) – Nutropin AQ được chỉ định để điều trị tầm vóc thấp liên quan đến TS.

Bệnh nhân người lớn

Nutropin AQ được chỉ định để thay thế GH nội sinh ở người lớn bị GHD đáp ứng một trong hai tiêu chí sau:

Khởi phát ở người lớn: Bệnh nhân bị GHD, đơn độc hoặc kết hợp với sự thiếu hụt nhiều hormone (suy tuyến yên), do bệnh tuyến yên, bệnh vùng dưới đồi, phẫu thuật, xạ trị hoặc chấn thương; hoặc là

Khởi phát thời thơ ấu: Bệnh nhân thiếu GH trong thời thơ ấu do nguyên nhân bẩm sinh, di truyền, mắc phải hoặc vô căn.

Những bệnh nhân đã được điều trị bằng somatropin cho GHD khi còn nhỏ và đã đóng nốt nên được đánh giá lại trước khi tiếp tục điều trị bằng somatropin ở mức liều giảm được khuyến cáo cho người lớn thiếu GH. Theo các tiêu chuẩn hiện hành, việc xác nhận chẩn đoán GHD ở người lớn ở cả hai nhóm đều liên quan đến xét nghiệm kích thích GH thích hợp với hai trường hợp ngoại lệ: (1) bệnh nhân bị thiếu hụt nhiều hormone tuyến yên do bệnh hữu cơ; và (2) bệnh nhân GHD bẩm sinh / di truyền.

Nutropin AQ Liều lượng và Cách dùng

Để tiêm dưới da .

Liệu pháp với Nutropin AQ nên được giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong chẩn đoán và quản lý bệnh nhân trẻ em có tầm vóc thấp liên quan đến thiếu hụt hormone tăng trưởng (GHD), bệnh thận mãn tính, hội chứng Turner, tầm vóc thấp bé vô căn hoặc bệnh nhân trưởng thành có tuổi thơ -bắt đầu hoặc GHD khởi phát ở người lớn.

Liều lượng cho bệnh nhi

Liều lượng và lịch dùng Nutropin AQ nên được cá nhân hóa cho từng bệnh nhân. Đáp ứng với liệu pháp hormone tăng trưởng (GH) ở bệnh nhi có xu hướng giảm dần theo thời gian. Tuy nhiên, ở những bệnh nhi không tăng tốc độ tăng trưởng, đặc biệt là trong năm đầu điều trị, cho thấy cần phải đánh giá chặt chẽ việc tuân thủ và đánh giá các nguyên nhân khác của sự chậm phát triển, chẳng hạn như suy giáp, thiếu dinh dưỡng, tuổi xương cao và các kháng thể đối với tái tổ hợp GH của người (rhGH).

Điều trị bằng Nutropin AQ đối với người thấp lùn nên ngừng điều trị khi các loài biểu sinh đã hợp nhất.

Thiếu Hormone Tăng trưởng ở Trẻ em (GHD )

Khuyến cáo dùng liều hàng tuần lên đến 0,3 mg / kg trọng lượng cơ thể chia thành tiêm dưới da hàng ngày.

Ở những bệnh nhân dậy thì, có thể dùng liều hàng tuần lên đến 0,7 mg / kg chia mỗi ngày.

Suy giảm tăng trưởng thứ phát do bệnh thận mãn tính (CKD)

Liều hàng tuần lên đến 0,35 mg / kg trọng lượng cơ thể chia thành tiêm dưới da hàng ngày được khuyến khích.

Liệu pháp Nutropin AQ có thể được tiếp tục cho đến thời điểm ghép thận.

Để tối ưu hóa liệu pháp cho những bệnh nhân cần lọc máu, các hướng dẫn sau đây về lịch tiêm được khuyến nghị:

• Bệnh nhân chạy thận nhân tạo nên được tiêm vào ban đêm ngay trước khi đi ngủ hoặc ít nhất 3 đến 4 giờ sau khi chạy thận nhân tạo để ngăn ngừa sự hình thành khối máu tụ do heparin.
• Bệnh nhân Thẩm tách phúc mạc theo chu kỳ mãn tính (CCPD) nên được tiêm vào buổi sáng sau khi họ hoàn thành quá trình lọc máu.
• Bệnh nhân Lọc màng bụng cấp cứu mãn tính (CAPD) nên được tiêm vào buổi tối tại thời điểm trao đổi qua đêm.

Stature ngắn vô căn (ISS)

Liều hàng tuần lên đến 0,3 mg / kg trọng lượng cơ thể chia thành các lần tiêm dưới da hàng ngày được khuyến khích.

Tầm vóc ngắn có liên quan đến hội chứng Turner (TS)

Khuyến cáo dùng liều hàng tuần lên đến 0,375 mg / kg trọng lượng cơ thể chia thành các liều lượng bằng nhau từ 3 đến 7 lần mỗi tuần bằng cách tiêm dưới da.

Liều lượng cho bệnh nhân người lớn

Thiếu Hormone Tăng trưởng Người lớn (GHD)

Có thể tuân theo một trong hai cách tiếp cận về liều lượng Nutropin AQ: chế độ dựa trên cân nặng hoặc chế độ không dựa trên cân nặng.

Dựa trên cân nặng – Dựa trên chế độ dùng thuốc được sử dụng trong các thử nghiệm đăng ký GHD dành cho người lớn ban đầu, liều lượng khuyến cáo khi bắt đầu điều trị là không quá 0,006 mg / kg mỗi ngày. Có thể tăng liều tùy theo yêu cầu của từng bệnh nhân, tối đa là 0,025 mg / kg mỗi ngày ở bệnh nhân ≤ 35 tuổi và tối đa 0,0125 mg / kg mỗi ngày ở bệnh nhân trên 35 tuổi. Đáp ứng lâm sàng, tác dụng phụ và xác định nồng độ yếu tố tăng trưởng giống insulin trong huyết thanh được điều chỉnh theo tuổi và giới tính (IGF-1) nên được sử dụng như hướng dẫn trong việc chuẩn độ liều.

Không dựa trên cân nặng – Ngoài ra, có tính đến các tài liệu đã xuất bản, liều khởi đầu khoảng 0,2 mg / ngày (khoảng 0,15 đến 0,30 mg / ngày) có thể được sử dụng mà không tính đến trọng lượng cơ thể. Liều này có thể được tăng dần sau mỗi 1 đến 2 tháng với mức tăng khoảng 0,1 đến 0,2 mg / ngày, tùy theo yêu cầu của từng bệnh nhân dựa trên đáp ứng lâm sàng và nồng độ IGF-1 huyết thanh. Nên giảm liều khi cần thiết trên cơ sở các tác dụng ngoại ý và / hoặc nồng độ IGF-1 huyết thanh trên phạm vi bình thường theo tuổi và giới tính cụ thể.

Liều lượng duy trì khác nhau đáng kể ở mỗi người, và giữa bệnh nhân nam và nữ.

Liều khởi đầu thấp hơn và tăng liều nhỏ hơn nên được cân nhắc cho những bệnh nhân lớn tuổi, những người dễ bị tác dụng phụ của somatropin hơn những người trẻ tuổi. Ngoài ra, những người béo phì có nhiều khả năng biểu hiện các tác dụng phụ khi điều trị bằng chế độ dựa trên cân nặng. Để đạt được mục tiêu điều trị đã xác định, phụ nữ có đầy đủ estrogen có thể cần liều cao hơn nam giới. Sử dụng estrogen đường uống có thể làm tăng nhu cầu về liều lượng ở phụ nữ.

Chuẩn bị và Quản lý

Dung dịch phải trong ngay sau khi lấy ra khỏi tủ lạnh. Đôi khi, sau khi làm lạnh, bạn có thể nhận thấy các hạt protein nhỏ không màu có trong dung dịch. Điều này không có gì lạ đối với các dung dịch có chứa protein. Để hộp bút hoặc NuSpin ® đến nhiệt độ phòng và xoáy nhẹ. Nếu dung dịch bị vẩn đục thì KHÔNG ĐƯỢC tiêm các chất bên trong.

Các sản phẩm thuốc dùng đường tiêm phải luôn được kiểm tra bằng mắt thường về chất dạng hạt và sự đổi màu trước khi sử dụng, bất cứ khi nào dung dịch và hộp đựng cho phép.

Các vị trí tiêm, có thể nằm ở đùi, cánh tay trên, bụng hoặc mông, phải luôn được luân chuyển để tránh teo mỡ.

Hộp bút Nutropin AQ

Hộp mực Nutropin AQ Pen 10 và 20 mg có dải màu để giúp đảm bảo sử dụng thích hợp với thiết bị phân phối bút Nutropin AQ. Mỗi hộp mực phải được sử dụng với Bút Nutropin AQ có mã màu tương ứng [Xem Dạng Liều lượng và Độ Mạnh (3) ].

Lau vách ngăn của Hộp bút Nutropin AQ bằng cồn tẩy rửa hoặc dung dịch sát trùng để ngăn vi sinh vật có thể xâm nhập vào bên trong bằng cách đâm kim nhiều lần. Khuyến cáo rằng Nutropin AQ được sử dụng bằng kim tiêm vô trùng, dùng một lần. Thực hiện theo các hướng dẫn được cung cấp trong Hướng dẫn sử dụng bút Nutropin AQ.

Nutropin AQ Pen 10 cho phép sử dụng liều tối thiểu 0,1 mg đến liều tối đa 4,0 mg, tăng dần 0,1 mg.

Nutropin AQ Pen 20 cho phép sử dụng liều tối thiểu 0,2 mg đến liều tối đa 8,0 mg, tăng dần 0,2 mg.

Nutropin AQ NuSpin

Nutropin AQ NuSpin 5, 10 và 20 là các thiết bị tiêm đa liều, quay số một liều được nạp sẵn Nutropin AQ trong hộp mực 5 mg / 2 mL, 10 mg / 2 mL hoặc 20 mg / 2 mL, tương ứng, để tiêm dưới da sử dụng. Khuyến cáo rằng Nutropin AQ được sử dụng bằng kim tiêm vô trùng, dùng một lần. Làm theo hướng dẫn được cung cấp trong Hướng dẫn sử dụng Nutropin AQ NuSpin 5, 10 hoặc 20.

Nutropin AQ NuSpin 5 cho phép sử dụng liều tối thiểu 0,05 mg đến liều tối đa 1,75 mg, với gia số 0,05 mg.

Nutropin AQ NuSpin 10 cho phép sử dụng liều tối thiểu 0,1 mg đến liều tối đa 3,5 mg, với gia số 0,1 mg.

Nutropin AQ NuSpin 20 cho phép sử dụng liều tối thiểu 0,2 mg đến liều tối đa 7,0 mg, với gia số 0,2 mg.

Dạng bào chế và độ mạnh

Nutropin AQ có sẵn ở các dạng hộp bút và NuSpin sau:

• Hộp bút: 10 mg / 2 mL (dải màu vàng) và 20 mg / 2 mL (dải màu tím)
• NuSpin: 5 mg / 2 mL (thiết bị trong suốt), 10 mg / 2 mL (thiết bị màu xanh lá cây) và 20 mg / 2 mL (thiết bị màu xanh lam)

Chống chỉ định

• Bệnh hiểm nghèo cấp tính

Điều trị bằng lượng somatropin dược lý được chống chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh nguy kịch cấp tính do các biến chứng sau phẫu thuật tim hở, phẫu thuật ổ bụng hoặc đa chấn thương, hoặc những người bị suy hô hấp cấp tính. [xem Cảnh báo và Đề phòng (5.1) ].

• Hội chứng Prader-Willi (PWS) ở trẻ em

Somatropin được chống chỉ định ở những bệnh nhân PWS bị béo phì nặng, có tiền sử tắc nghẽn đường hô hấp trên hoặc ngưng thở khi ngủ, hoặc suy hô hấp nặng. Đã có báo cáo về cái chết đột ngột khi sử dụng somatropin ở những bệnh nhân như vậy. Nutropin AQ không được chỉ định để điều trị bệnh nhi bị suy tăng trưởng do PWS đã được xác nhận về mặt di truyền. [xem Cảnh báo và Đề phòng (5.2) ].

• Bệnh ác tính đang hoạt động

Nói chung, somatropin được chống chỉ định khi có bệnh ác tính hoạt động. Bất kỳ bệnh lý ác tính nào đã có từ trước nên không hoạt động và quá trình điều trị hoàn tất trước khi bắt đầu điều trị bằng somatropin. Nên ngừng dùng Somatropin nếu có bằng chứng về hoạt tính tái phát. Vì thiếu hụt hormone tăng trưởng (GHD) có thể là dấu hiệu ban đầu của sự hiện diện của một khối u tuyến yên (hoặc hiếm khi là các khối u não khác), nên loại trừ sự hiện diện của các khối u này trước khi bắt đầu điều trị. Không nên sử dụng Somatropin cho những bệnh nhân có bất kỳ bằng chứng nào về sự tiến triển hoặc tái phát của một khối u nội sọ tiềm ẩn [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.3) ].

• Quá mẫn

Nutropin AQ được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn với somatropin hoặc bất kỳ tá dược nào của nó. Các phản ứng quá mẫn toàn thân đã được báo cáo khi sử dụng các sản phẩm somatropin sau khi đưa ra thị trường [(xem phần Cảnh báo và Thận trọng (5.6) ].

• Bệnh võng mạc tiểu đường

Somatropin được chống chỉ định ở những bệnh nhân bị bệnh võng mạc tiểu đường tăng sinh tích cực hoặc bệnh võng mạc tiểu đường không tăng sinh nặng.

• Biểu hiện kín

Somatropin không nên được sử dụng để thúc đẩy tăng trưởng ở bệnh nhi có biểu hiện kín.

Cảnh báo và đề phòng

Bệnh hiểm nghèo cấp tính

Đã ghi nhận gia tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo do biến chứng sau phẫu thuật tim hở, phẫu thuật bụng hoặc đa chấn thương, hoặc những người bị suy hô hấp cấp sau khi điều trị bằng lượng dược lý somatropin [xem Chống chỉ định (4) ]. Hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược ở bệnh nhân người lớn không mắc chứng GHD (n = 522) với những tình trạng này trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt cho thấy tỷ lệ tử vong tăng đáng kể (42% so với 19%) ở bệnh nhân được điều trị bằng somatropin (liều 5,3–8 mg / ngày) so với những người dùng giả dược. Sự an toàn của việc tiếp tục điều trị bằng somatropin ở những bệnh nhân dùng liều thay thế cho các chỉ định đã được phê duyệt đồng thời phát triển các bệnh này vẫn chưa được thiết lập. Do đó, lợi ích tiềm năng của việc tiếp tục điều trị bằng somatropin ở những bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo cấp tính nên được cân nhắc với nguy cơ có thể xảy ra.

Hội chứng Prader-Willi (PWS) ở trẻ em

Đã có báo cáo về các trường hợp tử vong sau khi bắt đầu điều trị bằng somatropin ở bệnh nhi mắc PWS có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ sau: béo phì nặng, tiền sử tắc nghẽn đường hô hấp trên hoặc ngưng thở khi ngủ, hoặc nhiễm trùng đường hô hấp không rõ nguyên nhân. Bệnh nhân nam có một hoặc nhiều yếu tố này có thể có nguy cơ mắc bệnh cao hơn nữ. Bệnh nhân bị hội chứng PWS nên được đánh giá các dấu hiệu của tắc nghẽn đường hô hấp trên và ngưng thở khi ngủ trước khi bắt đầu điều trị bằng somatropin. Nếu trong quá trình điều trị bằng somatropin, bệnh nhân có dấu hiệu tắc nghẽn đường hô hấp trên (bao gồm cả sự khởi phát hoặc tăng ngáy) và / hoặc cơn ngừng thở khi ngủ mới khởi phát, thì nên ngừng điều trị. Tất cả bệnh nhân PWS được điều trị bằng somatropin cũng phải được kiểm soát cân nặng hiệu quả và được theo dõi các dấu hiệu nhiễm trùng đường hô hấp,[xem Chống chỉ định (4) ]. Nutropin AQ không được chỉ định để điều trị bệnh nhi bị suy tăng trưởng do PWS đã được xác nhận về mặt di truyền.

Neoplasms

Ở những người sống sót sau ung thư thời thơ ấu được điều trị bằng bức xạ vào não / đầu cho khối u đầu tiên của họ và những người phát triển GHD tiếp theo và được điều trị bằng somatropin, đã có báo cáo về nguy cơ mắc bệnh ung thư thứ hai. Các khối u nội sọ, đặc biệt là u màng não, là khối u phổ biến nhất trong số các khối u thứ hai này. Ở người lớn, vẫn chưa rõ liệu có bất kỳ mối quan hệ nào giữa liệu pháp thay thế somatropin và tái phát khối u thần kinh trung ương hay không [xem Chống chỉ định (4) ]. Thường xuyên theo dõi tất cả bệnh nhân có tiền sử GHD thứ phát sau ung thư nội sọ trong khi điều trị bằng somatropin để biết sự tiến triển hoặc tái phát của khối u.

Bởi vì trẻ em có một số nguyên nhân di truyền hiếm gặp có tầm vóc thấp có nguy cơ phát triển khối u ác tính cao hơn, các bác sĩ nên cân nhắc kỹ lưỡng về nguy cơ và lợi ích của việc bắt đầu dùng somatropin ở những bệnh nhân này. Nếu bắt đầu điều trị bằng somatropin, những bệnh nhân này nên được theo dõi cẩn thận về sự phát triển của khối u.

Theo dõi bệnh nhân đang điều trị bằng somatropin một cách cẩn thận để tìm sự gia tăng phát triển hoặc những thay đổi ác tính tiềm ẩn của nevi đã có từ trước.

Không dung nạp glucose và bệnh đái tháo đường

Điều trị bằng somatropin có thể làm giảm độ nhạy insulin, đặc biệt ở liều cao hơn ở những bệnh nhân mẫn cảm. Do đó, tình trạng rối loạn dung nạp glucose (IGT) chưa được chẩn đoán trước đây và bệnh đái tháo đường công khai có thể được phát hiện trong quá trình điều trị bằng somatropin và bệnh đái tháo đường týp 2 mới khởi phát đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng somatropin. Do đó, nên theo dõi định kỳ nồng độ glucose ở tất cả bệnh nhân được điều trị bằng somatropin, đặc biệt ở những người có các yếu tố nguy cơ của bệnh tiểu đường, chẳng hạn như béo phì, hội chứng Turner (TS), hoặc tiền sử gia đình mắc bệnh đái tháo đường. Bệnh nhân đái tháo đường týp 1 hoặc týp 2 hoặc IGT nên được theo dõi chặt chẽ trong khi điều trị bằng somatropin. Liều lượng của thuốc hạ đường huyết (tức là insulin hoặc thuốc uống / tiêm) có thể cần điều chỉnh khi điều trị bằng somatropin ở những bệnh nhân này.

Tăng huyết áp nội sọ

Tăng huyết áp nội sọ (IH) với phù gai thị, thay đổi thị giác, nhức đầu, buồn nôn và / hoặc nôn đã được báo cáo ở một số ít bệnh nhân được điều trị bằng các sản phẩm somatropin. Các triệu chứng thường xảy ra trong vòng tám (8) tuần đầu tiên sau khi bắt đầu điều trị bằng somatropin. Trong tất cả các trường hợp được báo cáo, các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến IH nhanh chóng biến mất sau khi ngừng điều trị hoặc giảm liều somatropin. Kiểm tra nội soi nên được thực hiện thường xuyên trước khi bắt đầu điều trị bằng somatropin để loại trừ phù gai thị từ trước và định kỳ trong suốt quá trình điều trị bằng somatropin. Nếu quan sát thấy phù gai thị bằng soi quỹ trong khi điều trị bằng somatropin, nên ngừng điều trị. Nếu IH do somatropin được chẩn đoán, Điều trị bằng somatropin có thể được bắt đầu lại với liều thấp hơn sau khi các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến IH đã hết. Bệnh nhân bị TS, bệnh thận mãn tính (CKD) và PWS có thể tăng nguy cơ phát triển IH.

Quá mẫn cảm nghiêm trọng

Các phản ứng quá mẫn toàn thân nghiêm trọng bao gồm phản ứng phản vệ và phù mạch đã được báo cáo khi sử dụng các sản phẩm somatropin sau khi đưa ra thị trường. Bệnh nhân và người chăm sóc phải được thông báo rằng những phản ứng như vậy có thể xảy ra và cần được chăm sóc y tế kịp thời nếu xảy ra phản ứng dị ứng.

Giữ nước

Có thể xảy ra hiện tượng giữ nước trong khi điều trị thay thế somatropin ở người lớn. Các biểu hiện lâm sàng của tình trạng giữ nước (ví dụ, phù, đau khớp, đau cơ, hội chứng chèn ép dây thần kinh bao gồm hội chứng ống cổ tay / paraesthesias) thường thoáng qua và phụ thuộc vào liều lượng.

Chứng suy nhược thần kinh

Những bệnh nhân đang điều trị bằng somatropin có hoặc có nguy cơ bị thiếu hụt (các) hormone tuyến yên có thể có nguy cơ giảm nồng độ cortisol huyết thanh và / hoặc biểu hiện của chứng thiểu năng trung ương (thứ phát). Ngoài ra, những bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid thay thế cho chứng suy giảm tuyến thượng thận đã được chẩn đoán trước đó có thể yêu cầu tăng liều duy trì hoặc căng thẳng sau khi bắt đầu điều trị bằng somatropin [xem Phần 7.1, 11-β Hydroxysteroid Dehydrogenase Loại 1 ].

Suy giáp

Suy giáp không được chẩn đoán / không được điều trị có thể ngăn cản đáp ứng tối ưu với somatropin, đặc biệt là đáp ứng tăng trưởng ở trẻ em. Bệnh nhân TS có nguy cơ phát triển bệnh tuyến giáp tự miễn và suy giáp nguyên phát. Ở những bệnh nhân GHD, suy giáp trung ương (thứ phát) trước tiên có thể trở nên rõ ràng hoặc nặng hơn khi điều trị bằng somatropin. Do đó, bệnh nhân điều trị bằng somatropin nên được kiểm tra chức năng tuyến giáp định kỳ và liệu pháp thay thế hormone tuyến giáp nên được bắt đầu hoặc điều chỉnh thích hợp khi có chỉ định.

Chứng bệnh biểu mô xương đùi bị trượt vốn (SCFE) ở bệnh nhi

SCFE có thể xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân bị rối loạn nội tiết (bao gồm GHD và TS) hoặc ở những bệnh nhân đang tăng trưởng nhanh. Bất kỳ bệnh nhi nào bắt đầu đi khập khiễng hoặc phàn nàn về đau hông hoặc đầu gối khi điều trị bằng somatropin nên được đánh giá cẩn thận.

Tiến triển của chứng vẹo cột sống Preexisting ở bệnh nhi

Tiến triển của chứng vẹo cột sống có thể xảy ra ở những bệnh nhân tăng trưởng nhanh. Vì somatropin làm tăng tốc độ phát triển, những bệnh nhân có tiền sử bị vẹo cột sống được điều trị bằng somatropin nên được theo dõi sự tiến triển của chứng vẹo cột sống. Tuy nhiên, somatropin đã không được chứng minh là làm tăng sự xuất hiện của chứng vẹo cột sống. Các bất thường về xương bao gồm cong vẹo cột sống thường thấy ở những bệnh nhân TS không được điều trị. Chứng vẹo cột sống cũng thường thấy ở những bệnh nhân PWS không được điều trị. Các bác sĩ nên cảnh giác với những bất thường này, có thể biểu hiện trong khi điều trị bằng somatropin.

Viêm tai giữa và rối loạn tim mạch ở bệnh nhân có hội chứng Turner

Những bệnh nhân có TS nên được đánh giá cẩn thận về viêm tai giữa và các rối loạn về tai khác, vì những bệnh nhân này có nguy cơ cao bị rối loạn tai và thính giác. Điều trị bằng Somatropin có thể làm tăng sự xuất hiện của viêm tai giữa ở bệnh nhân TS. Ngoài ra, những bệnh nhân có TS cần được theo dõi chặt chẽ về các rối loạn tim mạch (ví dụ: tăng huyết áp, phình hoặc bóc tách động mạch chủ, đột quỵ) vì những bệnh nhân này cũng có nguy cơ cao mắc các tình trạng này.

Loạn dưỡng xương ở bệnh nhi mắc bệnh thận mãn tính

Trẻ em bị suy tăng trưởng thứ phát sau CKD nên được khám định kỳ để tìm bằng chứng về sự tiến triển của bệnh loạn dưỡng xương do thận. SCFE hoặc hoại tử vô mạch của chỏm xương đùi có thể gặp ở trẻ em mắc chứng loạn dưỡng xương do thận tiến triển, và không chắc liệu những vấn đề này có bị ảnh hưởng bởi liệu pháp somatropin hay không. Nên chụp X-quang hông trước khi bắt đầu điều trị bằng somatropin ở bệnh nhân CKD và các bác sĩ cũng như cha mẹ nên cảnh giác với sự phát triển của chứng khập khiễng hoặc phàn nàn về đau hông hoặc đầu gối ở những bệnh nhân được điều trị bằng Nutropin AQ. Không có nghiên cứu nào được hoàn thành đánh giá liệu pháp Nutropin AQ ở những bệnh nhân được ghép thận. Hiện tại, việc điều trị cho bệnh nhân bằng phương pháp ghép thận đang hoạt động không có chỉ định.

Teo mỡ

Khi tiêm somatropin dưới da tại cùng một vị trí trong một thời gian dài, có thể dẫn đến teo mô. Điều này có thể tránh được bằng cách xoay vị trí tiêm [xem Liều lượng và Cách dùng (2.3) ].

Kiểm tra trong phòng thí nghiệm

Nồng độ trong huyết thanh của phốt pho vô cơ, phosphatase kiềm và hormone tuyến cận giáp (PTH), và IGF-1 có thể tăng trong khi điều trị bằng somatropin.

Viêm tụy

Các trường hợp viêm tụy đã được báo cáo hiếm khi xảy ra ở trẻ em và người lớn được điều trị bằng somatropin, với một số bằng chứng cho thấy nguy cơ cao hơn ở trẻ em so với người lớn. Các tài liệu đã xuất bản chỉ ra rằng những bé gái bị TS có thể có nguy cơ cao hơn những đứa trẻ được điều trị bằng somatropin khác. Viêm tụy nên được xem xét ở bất kỳ bệnh nhân nào được điều trị bằng somatropin, đặc biệt là trẻ em, người bị đau bụng dữ dội dai dẳng.

Phản ứng trái ngược

Các phản ứng có hại quan trọng sau đây cũng được mô tả ở những nơi khác trong nhãn:

• Tăng tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân mắc bệnh hiểm nghèo cấp tính [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.1) ]
• Tử vong ở trẻ em mắc hội chứng Prader-Willi [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.2) ]
• Các khối u ở bệnh nhi [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.3) ]
• Không dung nạp glucose và đái tháo đường [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.4) ]
• Tăng huyết áp nội sọ [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.5) ]
• Quá mẫn nghiêm trọng [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.6) ]
• Giữ lại chất lỏng [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.7) ]
• Suy tuyến thượng thận [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.8) ]
• Suy giáp [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.9) ]
• Hẹp hóp xương đùi ở bệnh nhi [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.10) ]
• Tiến triển của chứng vẹo cột sống đã có ở bệnh nhi [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.11) ]
• Viêm tai giữa và rối loạn tim mạch ở bệnh nhân hội chứng Turner [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.12) ]
• Loạn dưỡng xương ở bệnh nhi mắc bệnh thận mãn tính [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.13) ]
• Chứng teo mỡ [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.14) ]
• Viêm tụy [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.16) ]

Kinh nghiệm Thử nghiệm Lâm sàng

Bởi vì các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện khác nhau, tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện với một công thức somatropin không thể luôn được so sánh trực tiếp với tỷ lệ quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện với công thức somatropin thứ hai và có thể không phản ánh tỷ lệ phản ứng bất lợi quan sát trong thực tế.

Bệnh nhân nhi

Thiếu Hormone Tăng trưởng (GHD)

Sự khó chịu tại chỗ tiêm đã được báo cáo. Điều này thường được quan sát thấy ở trẻ em chuyển từ một sản phẩm somatropin khác sang Nutropin AQ.

Hội chứng Turner

Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, có sự gia tăng có ý nghĩa thống kê, so với nhóm chứng không được điều trị, viêm tai giữa (43% so với 26%) và rối loạn tai (18% so với 5%) ở bệnh nhân dùng somatropin.

Stature ngắn vô căn (ISS)

Trong một nghiên cứu giám sát sau tiếp thị, Nghiên cứu Tăng trưởng Hợp tác Quốc gia (NCGS), mô hình của các tác dụng phụ ở hơn 8.000 bệnh nhân ISS phù hợp với hồ sơ an toàn đã biết của hormone tăng trưởng (GH) và không có tín hiệu an toàn mới nào do GH được nhận dạng. Tần suất của các sự kiện bất lợi được nhắm mục tiêu do giao thức xác định được mô tả trong bảng dưới đây.

Bảng 1 Các sự kiện có hại được nhắm mục tiêu do giao thức xác định trong Nhóm thuần tập NCGS của ISS

Sự kiện được báo cáo	NCGS (N = 8018)
AVN = hoại tử vô mạch; SCFE = biểu mô xương đùi vốn bị trượt. Dữ liệu thu được với một số sản phẩm rhGH (Nutropin, Nutropin AQ, Nutropin Depot và Protropin).
Bất kỳ Bất lợi Thậm chí t
Nhìn chung	103 (1,3%)
Sự kiện bất lợi được nhắm mục tiêu
Nhìn chung	103 (1,3%)
Phản ứng tại chỗ tiêm	28 (0,3%)
Khởi phát hoặc tiến triển mới của chứng vẹo cột sống	16 (0,2%)
Gynecomastia	12 (0,1%)
Bất kỳ khối u mới khởi phát hoặc tái phát (lành tính)	12 (0,1%)
Đau khớp hoặc viêm khớp	10 (0,1%)
Đái tháo đường	5 (0,1%)
Phù nề	5 (0,1%)
Ung thư, ung thư (khởi phát mới hoặc tái phát)	4 (0,0%)
Gãy xương	4 (0,0%)
Tăng huyết áp nội sọ	4 (0,0%)
Xương bất thường hoặc sự phát triển khác	3 (0,0%)
Khối u hệ thần kinh trung ương	2 (0,0%)
SCFE hoặc AVN mới hoặc lặp lại	2 (0,0%)
Hội chứng ống cổ tay	1 (0,0%)

Ở các đối tượng được điều trị trong một nghiên cứu dài hạn về Nutropin cho ISS, mức insulin có nghĩa là lúc đói và sau ăn tăng lên, trong khi mức đường huyết lúc đói và sau ăn không thay đổi. Nồng độ hemoglobin A 1c (A1C) trung bình tăng nhẹ so với ban đầu như mong đợi trong thời niên thiếu; các giá trị lẻ tẻ ngoài giới hạn bình thường xảy ra thoáng qua.

Bệnh nhân người lớn

Thiếu hóc môn tăng trưởng

Trong các nghiên cứu lâm sàng với Nutropin AQ ở người lớn GHD, phù nề hoặc phù ngoại vi được báo cáo ở 41% bệnh nhân điều trị GH và 25% bệnh nhân điều trị giả dược. Ở người lớn GHD, đau khớp và các rối loạn khớp khác đã được báo cáo ở 27% bệnh nhân điều trị GH và 15% bệnh nhân điều trị giả dược.

Liệu pháp Nutropin ở người lớn bị GHD khởi phát ở tuổi trưởng thành có liên quan đến sự gia tăng mức insulin lúc đói trung bình ở nhóm Nutropin 0,0125 mg / kg / ngày từ 9,0 µU / mL lúc ban đầu lên 13,0 µU / mL vào Tháng 12 với sự trở lại mức trung bình ban đầu sau thời gian 3 tuần sau khi điều trị bằng GH. Ở nhóm giả dược, không có sự thay đổi nào từ 8,0 µU / mL lúc ban đầu đến Tháng 12 và sau giai đoạn sau khi rửa trôi, mức trung bình là 9,0 µU / mL. Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về sự thay đổi từ lúc ban đầu đến Tháng 12 về mức insulin lúc đói trung bình là có ý nghĩa, p <0,0001. Ở những đối tượng khởi phát thời thơ ấu, đã có sự gia tăng mức insulin lúc đói trung bình ở nhóm Nutropin 0,025 mg / kg / ngày từ 11,0 µU / mL lúc ban đầu lên 20,0 µU / mL vào Tháng 12, ở nhóm Nutropin 0,0125 mg / kg / ngày nhóm từ 8,5 µU / mL đến 11,0 µU / mL, và ở nhóm giả dược từ 7,0 µU / mL đến 8,0 µU / mL. Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị đối với những thay đổi này là đáng kể, p = 0,0007.

Ở những đối tượng bị GHD khởi phát ở người lớn, không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị về sự thay đổi từ lúc ban đầu đến Tháng 12 ở mức A1C trung bình, p = 0,08. Trong GHD khởi phát thời thơ ấu, mức A1C trung bình tăng ở nhóm Nutropin 0,025 mg / kg / ngày từ 5,2% lúc ban đầu lên 5,5% vào tháng 12 và không thay đổi ở nhóm Nutropin 0,0125 mg / kg / ngày từ 5,1%. ở mức ban đầu hoặc ở nhóm giả dược từ 5,3% ở mức ban đầu. Sự khác biệt giữa các nhóm điều trị là có ý nghĩa, p = 0,009.

Tính sinh miễn dịch

Như với tất cả các protein điều trị, có khả năng sinh miễn dịch. Việc phát hiện sự hình thành kháng thể phụ thuộc nhiều vào độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm. Ngoài ra, tỷ lệ dương tính của kháng thể (bao gồm cả kháng thể trung hòa) quan sát được trong một xét nghiệm có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố bao gồm phương pháp xét nghiệm, xử lý mẫu, thời gian lấy mẫu, thuốc dùng đồng thời và bệnh lý có từ trước. Vì những lý do này, việc so sánh tỷ lệ kháng thể với Nutropin với tỷ lệ kháng thể đối với các sản phẩm khác có thể bị sai lệch. Trong trường hợp GH, các kháng thể có khả năng liên kết thấp hơn 2 mg / L không liên quan đến sự suy giảm tăng trưởng. Ở một số rất nhỏ bệnh nhân được điều trị bằng somatropin, khi khả năng liên kết lớn hơn 2 mg / L,

Trong các nghiên cứu lâm sàng về bệnh nhi được điều trị bằng Nutropin lần đầu tiên, 0/107 bệnh nhân GHD, 0/125 bệnh nhân CKD, 0/112 TS và 0/117 bệnh nhân ISS được sàng lọc sản xuất kháng thể đã phát triển các kháng thể có khả năng liên kết ≥ 2 mg / L sau sáu tháng. Trong một nghiên cứu lâm sàng trên những bệnh nhân được điều trị bằng Nutropin AQ lần đầu tiên, 0/38 bệnh nhân GHD được sàng lọc sản xuất kháng thể trong tối đa 15 tháng đã phát triển các kháng thể có khả năng liên kết ≥ 2 mg / L.

Các nghiên cứu bổ sung về chức năng miễn dịch và chức năng thận trong thời gian ngắn đã được thực hiện trên một nhóm bệnh nhi bị CKD sau khoảng một năm điều trị để phát hiện các tác dụng phụ tiềm ẩn khác của kháng thể kháng GH. Thử nghiệm bao gồm các phép đo C1q, C3, C4, yếu tố dạng thấp, creatinin, độ thanh thải creatinin và nitơ urê máu (BUN). Không có tác dụng phụ của kháng thể GH được ghi nhận .

Kinh nghiệm sau tiếp thị

Bởi vì những tác dụng ngoại ý này được báo cáo một cách tự nguyện từ một quần thể có quy mô không chắc chắn, không phải lúc nào cũng có thể ước tính một cách đáng tin cậy tần suất của chúng hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả với việc tiếp xúc với thuốc. Các tác dụng phụ được báo cáo trong quá trình giám sát sau tiếp thị không khác với những tác dụng được liệt kê / thảo luận ở trên trong Phần 6.1 và 6.2 ở trẻ em và người lớn.

Các phản ứng quá mẫn toàn thân nghiêm trọng bao gồm phản ứng phản vệ và phù mạch đã được báo cáo khi sử dụng các sản phẩm somatropin sau khi đưa ra thị trường [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.6) ].

Bệnh bạch cầu đã được báo cáo ở một số ít trẻ mắc bệnh GHD được điều trị bằng somatropin, somatrem (methionylated rhGH) và GH có nguồn gốc từ tuyến yên. Không chắc chắn liệu những trường hợp ung thư máu này có liên quan đến liệu pháp GH, bản thân bệnh lý GHD hoặc các phương pháp điều trị liên quan khác như xạ trị. Trên cơ sở các bằng chứng hiện tại, các chuyên gia vẫn chưa thể kết luận rằng liệu pháp GH là nguyên nhân gây ra những trường hợp ung thư máu này. Nguy cơ đối với trẻ em bị GHD, CKD, hoặc TS, nếu có, vẫn được thiết lập [xem Chống chỉ định (4) và Cảnh báo và Thận trọng (5.3) ].

Các phản ứng bất lợi bổ sung sau đây đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng GH: nữ hóa tuyến vú (trẻ em) và viêm tụy [ (Trẻ em và người lớn, xem Cảnh báo và Thận trọng (5.16) ].

Tương tác thuốc

11 β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Loại 1 (11βHSD-1)

Enzyme microomal 11βHSD-1 cần thiết để chuyển đổi cortisone thành chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, cortisol, trong gan và mô mỡ. Hormone tăng trưởng (GH) và somatropin ức chế 11βHSD-1. Do đó, những người bị thiếu GH không được điều trị có sự gia tăng tương đối về 11βHSD-1 và cortisol huyết thanh. Điều trị bằng somatropin có thể dẫn đến ức chế 11βHSD-1 và giảm nồng độ cortisol huyết thanh. Do đó, tình trạng giảm thượng thận trung ương (thứ phát) chưa được chẩn đoán trước đó có thể được bộc lộ và có thể cần thay thế glucocorticoid ở những bệnh nhân được điều trị bằng somatropin. Ngoài ra, những bệnh nhân được điều trị bằng glucocorticoid thay thế cho chứng suy giảm tuyến thượng thận được chẩn đoán trước đó có thể yêu cầu tăng liều duy trì hoặc căng thẳng sau khi bắt đầu điều trị bằng somatropin;

Liệu pháp Glucocorticoid dược lý và điều trị Glucocorticoid siêu sinh lý

Liệu pháp glucocorticoid dược lý và điều trị glucocorticoid siêu sinh lý có thể làm giảm tác dụng thúc đẩy tăng trưởng của somatropin ở trẻ em. Do đó, điều trị thay thế glucocorticoid nên được điều chỉnh cẩn thận ở trẻ em bị thiếu đồng thời GH và glucocorticoid để tránh cả suy tuyến thượng thận và tác dụng ức chế tăng trưởng.

Việc sử dụng Nutropin AQ ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính (CKD) cần điều trị bằng glucocorticoid chưa được đánh giá. Liệu pháp glucocorticoid đồng thời có thể ức chế tác dụng thúc đẩy tăng trưởng của Nutropin AQ. Do đó, nếu cần thay thế glucocorticoid cho bệnh thận mạn, thì liều glucocorticoid nên được điều chỉnh cẩn thận để tránh tác dụng ức chế tăng trưởng. Trong các thử nghiệm lâm sàng không có bằng chứng về tương tác thuốc với Nutropin và các thuốc thường dùng trong điều trị CKD.

Cytochrome P450 (CYP450) -Thuốc chuyển hóa

Dữ liệu được công bố hạn chế chỉ ra rằng điều trị bằng somatropin làm tăng độ thanh thải kháng tiết qua trung gian CYP450 ở người. Những dữ liệu này cho thấy rằng dùng somatropin có thể làm thay đổi độ thanh thải của các hợp chất được biết là được chuyển hóa bởi men gan CYP450 (ví dụ, corticosteroid, steroid sinh dục, thuốc chống co giật, cyclosporin). Nên theo dõi cẩn thận khi dùng somatropin kết hợp với các thuốc khác được chuyển hóa bởi men gan CYP450. Tuy nhiên, các nghiên cứu tương tác thuốc chính thức đã không được thực hiện.

Estrogen uống

Vì estrogen đường uống có thể làm giảm đáp ứng của yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) với điều trị bằng somatropin, trẻ em gái và phụ nữ được thay thế estrogen đường uống có thể yêu cầu liều lượng somatropin lớn hơn [xem Liều lượng và Cách dùng (2.2) ].

Insulin và / hoặc Thuốc hạ đường huyết uống / tiêm

Ở những bệnh nhân đái tháo đường cần điều trị bằng thuốc, liều insulin và / hoặc thuốc hạ đường huyết uống / tiêm có thể cần điều chỉnh khi bắt đầu điều trị bằng somatropin [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.4) ].

SỬ DỤNG TRONG DÂN SỐ CỤ THỂ

Thai kỳ

Các nghiên cứu về sinh sản trên động vật không được thực hiện với Nutropin AQ. Người ta cũng không biết liệu Nutropin AQ có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai hoặc có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Nutropin AQ chỉ nên dùng cho phụ nữ có thai khi thật cần thiết.

Các bà mẹ cho con bú

Không có nghiên cứu nào được thực hiện với Nutropin AQ ở các bà mẹ đang cho con bú. Người ta không biết liệu Nutropin AQ có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Vì nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, nên thận trọng khi dùng Nutropin AQ cho người mẹ đang cho con bú.

Sử dụng lão khoa

Các nghiên cứu lâm sàng về Nutropin AQ không bao gồm đủ số lượng đối tượng từ 65 tuổi trở lên để xác định xem họ có phản ứng khác với đối tượng trẻ hơn hay không. Bệnh nhân cao tuổi có thể nhạy cảm hơn với tác dụng của somatropin, và do đó có thể dễ bị các phản ứng có hại hơn. Liều khởi đầu thấp hơn và tăng liều nhỏ hơn nên được xem xét cho bệnh nhân lớn tuổi [xem Liều lượng và Cách dùng (2.2) ].

Suy gan

Không có nghiên cứu nào được thực hiện đối với Nutropin AQ ở bệnh nhân suy gan. [xem Dược lâm sàng (12.3) ].

Suy thận

Đối tượng suy thận mãn tính có xu hướng giảm độ thanh thải somatropin so với những người có chức năng thận bình thường [xem Liều lượng và Cách dùng (2.1) và Dược lâm sàng (12.3) ].

Hiệu ứng giới tính

Không có nghiên cứu dược động học cụ thể về giới tính nào được thực hiện với Nutropin AQ. Các tài liệu hiện có chỉ ra rằng dược động học của somatropin là tương tự nhau ở nam và nữ.

Quá liều lượng

Thời gian ngắn

Dùng quá liều trong thời gian ngắn có thể dẫn đến hạ đường huyết ban đầu và sau đó là tăng đường huyết. Hơn nữa, dùng quá liều somatropin có thể gây giữ nước.

Dài hạn

Dùng quá liều trong thời gian dài có thể dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng của chứng to lớn và / hoặc bệnh to phù hợp với các tác động đã biết của việc dư thừa hormone tăng trưởng (GH) [xem Liều lượng và Cách dùng (2.2) ].

Mô tả Nutropin AQ

Thuốc tiêm Nutropin AQ (somatropin), để sử dụng dưới da là một loại hormone tăng trưởng ở người (hGH) được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp. Nutropin AQ có 191 gốc axit amin và trọng lượng phân tử là 22.125 dalton. Trình tự axit amin của sản phẩm giống với trình tự của hGH có nguồn gốc từ tuyến yên. Nutropin AQ có thể chứa không quá mười lăm phần trăm GH đã khử độc khi hết hạn. Dạng GH được khử độc tố đã được đặc trưng rộng rãi và đã được chứng minh là an toàn và hoạt động đầy đủ.

Nutropin AQ là một chất lỏng vô trùng dùng để tiêm dưới da. Sản phẩm gần như đẳng trương ở nồng độ 5 mg GH mỗi mL và có độ pH khoảng 6,0.

Mỗi hộp bút hoặc NuSpin chứa 5 mg, 10 mg hoặc 20 mg somatropin được pha chế trong 17,4 mg natri clorua, 5 mg phenol, 4 mg polysorbate 20 và 10 mM natri citrate [xem Cách Cung cấp / Bảo quản và Xử lý (16) ].

Nutropin AQ – Dược lý học lâm sàng

Cơ chế hoạt động

Somatropin (cũng như hormone tăng trưởng nội sinh) liên kết với các thụ thể hormone tăng trưởng dạng hạt nằm trong màng tế bào của tế bào mô đích, dẫn đến truyền tín hiệu nội bào và một loạt các tác dụng dược lực học. Một số tác dụng dược lực học này chủ yếu do yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF-1) được tạo ra ở gan và tại chỗ (ví dụ: tăng trưởng hệ xương, tổng hợp protein), trong khi những tác dụng khác chủ yếu là do tác dụng trực tiếp của somatropin (ví dụ:, phân giải lipid) [xem Dược lý lâm sàng (12.2) ].

Dược lực học

Thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng in vitro và in vivo đã chứng minh rằng Nutropin AQ tương đương về mặt điều trị với hGH có nguồn gốc từ tuyến yên. Bệnh nhân nhi thiếu tiết hormone tăng trưởng nội sinh (GH) đầy đủ, bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính (CKD) và bệnh nhân mắc hội chứng Turner (TS) được điều trị bằng Nutropin AQ hoặc Nutropin dẫn đến tăng tốc độ tăng trưởng và tăng IGF -1 mức tương tự như được thấy với hGH có nguồn gốc từ tuyến yên.

Tăng trưởng mô

A)

Tăng trưởng xương: Nutropin AQ kích thích sự phát triển xương ở bệnh nhi bị suy tăng trưởng do thiếu bài tiết đầy đủ GH nội sinh hoặc thứ phát sau bệnh thận mạn và ở bệnh nhân TS. Sự phát triển của bộ xương được thực hiện ở các tấm biểu mô ở đầu xương đang phát triển. Sự tăng trưởng và trao đổi chất của tế bào tấm biểu sinh được kích thích trực tiếp bởi GH và một trong những chất trung gian của nó, IGF-I. Mức độ IGF-I huyết thanh thấp ở trẻ em và thanh thiếu niên bị GHD, nhưng tăng lên trong khi điều trị bằng somatropin. Ở các bệnh nhi, xương mới được hình thành ở phần đầu xương để đáp ứng với GH và IGF-I. Điều này dẫn đến tăng trưởng tuyến tính cho đến khi các mảng tăng trưởng này hợp nhất vào cuối tuổi dậy thì.

B)

Tăng trưởng tế bào: Điều trị bằng somatropin dẫn đến tăng cả số lượng và kích thước của tế bào cơ xương.

C)

Tăng trưởng nội tạng: GH ảnh hưởng đến kích thước của các cơ quan nội tạng, bao gồm thận, và làm tăng khối lượng hồng cầu. Điều trị chuột lùn di truyền hoặc giảm gen bằng somatropin dẫn đến sự phát triển các cơ quan tỷ lệ thuận với sự phát triển chung của cơ thể. Ở những con chuột bình thường bị nhiễm độc niệu do cắt thận, somatropin thúc đẩy sự phát triển của xương và cơ thể.

Chuyển hóa protein

Sự tăng trưởng tuyến tính được tạo điều kiện một phần nhờ sự tổng hợp protein do GH kích thích. Điều này được phản ánh bằng việc giữ nitơ thể hiện qua sự suy giảm bài tiết nitơ qua nước tiểu và nitơ urê máu (BUN) trong khi điều trị bằng somatropin.

Sự trao đổi carbohydrate

GH là một chất điều biến chuyển hóa carbohydrate. Ví dụ, những bệnh nhân không tiết đủ GH đôi khi bị hạ đường huyết lúc đói được cải thiện bằng cách điều trị bằng Nutropin AQ. Liệu pháp Somatropin có thể làm giảm độ nhạy insulin. Bệnh nhân CKD và TS không được điều trị có tỷ lệ không dung nạp glucose tăng lên. Sử dụng somatropin cho người lớn hoặc trẻ em làm tăng nồng độ insulin trong huyết thanh lúc đói và sau ăn, phổ biến hơn ở những người thừa cân hoặc béo phì. Ngoài ra, nồng độ glucose và hemoglobin A1C lúc đói và sau ăn trung bình vẫn ở mức bình thường.

Chuyển hóa lipid

Ở bệnh nhân GHD, sử dụng somatropin dẫn đến huy động lipid, giảm dự trữ mỡ trong cơ thể, tăng axit béo trong huyết tương và giảm mức cholesterol trong huyết tương.

Chuyển hóa khoáng chất

Việc duy trì tổng lượng kali trong cơ thể để đáp ứng với việc sử dụng somatropin dường như là kết quả của sự phát triển tế bào. Nồng độ phốt pho vô cơ trong huyết thanh có thể tăng nhẹ ở những bệnh nhân không tiết đủ GH, CKD hoặc TS nội sinh trong quá trình điều trị Nutropin AQ do hoạt động chuyển hóa liên quan đến sự phát triển của xương cũng như tăng tái hấp thu phosphate ở ống thận. Canxi huyết thanh không bị thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân này. Hiện tượng giữ natri cũng xảy ra. Người lớn mắc chứng GHD thời thơ ấu cho thấy mật độ khoáng xương (BMD) thấp. Liệu pháp Nutropin AQ dẫn đến tăng phosphatase kiềm trong huyết thanh [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.14) ].

Chuyển hóa mô liên kết

GH kích thích sự tổng hợp chondroitin sulfat và collagen cũng như bài tiết hydroxyproline trong nước tiểu.

Dược động học

Sự hấp thụ

Sinh khả dụng tuyệt đối của somatropin sau khi tiêm dưới da ở nam giới trưởng thành khỏe mạnh đã được xác định là 81 ± 20%. Thời điểm kết thúc trung bình t 1/2 sau khi tiêm dưới da dài hơn đáng kể so với sau khi tiêm tĩnh mạch (2,1 ± 0,43 giờ so với 19,5 ± 3,1 phút) cho thấy sự hấp thu dưới da của hợp chất là chậm và tốc độ hạn chế.

Phân phối

Các nghiên cứu trên động vật với somatropin cho thấy GH khu trú ở các cơ quan được tưới máu cao, đặc biệt là gan và thận. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định của somatropin ở nam giới trưởng thành khỏe mạnh là khoảng 50 mL / kg thể trọng, xấp xỉ thể tích huyết thanh.

Sự trao đổi chất

Cả gan và thận đều được chứng minh là những cơ quan chuyển hóa quan trọng cho GH. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thận là cơ quan thanh thải chính. GH được lọc ở cầu thận và được tái hấp thu ở ống lượn gần. Sau đó, nó được phân cắt trong tế bào thận thành các axit amin cấu thành của nó, trở lại hệ tuần hoàn.

Loại bỏ

Thời điểm kết thúc trung bình t 1/2 sau khi tiêm tĩnh mạch somatropin ở nam giới trưởng thành khỏe mạnh được ước tính là 19,5 ± 3,1 phút. Độ thanh thải của rhGH sau khi tiêm tĩnh mạch ở người lớn và trẻ em khỏe mạnh được báo cáo nằm trong khoảng 116–174 mL / giờ / kg.

Tương đương sinh học của các công thức

Nutropin AQ đã được xác định là tương đương sinh học với Nutropin dựa trên đánh giá thống kê về diện tích dưới đường cong (AUC) và nồng độ tối đa (C max ).

Quần thể đặc biệt

Nhi khoa: Dữ liệu tài liệu hiện có cho thấy độ thanh thải somatropin tương tự nhau ở người lớn và trẻ em.

Lão khoa: Dữ liệu được công bố hạn chế cho thấy độ thanh thải trong huyết tương và nồng độ trung bình trong huyết tương ở trạng thái ổn định của somatropin có thể không khác nhau giữa bệnh nhân trẻ và bệnh nhân cao tuổi.

Chủng tộc: Các giá trị được báo cáo cho thời gian bán hủy của GH nội sinh ở nam giới da đen trưởng thành bình thường không khác với các giá trị quan sát được ở nam giới da trắng trưởng thành bình thường. Không có dữ liệu cho các cuộc đua khác có sẵn.

Thiếu Hormone Tăng trưởng: Các giá trị được báo cáo về độ thanh thải của somatropin ở người lớn và trẻ em có GHD nằm trong khoảng 138–245 mL / giờ / kg và tương tự như các giá trị quan sát được ở người lớn và trẻ em khỏe mạnh. Giá trị trung bình t 1/2 sau khi tiêm tĩnh mạch và tiêm dưới da ở bệnh nhân GHD người lớn và trẻ em cũng tương tự như giá trị quan sát được ở nam giới trưởng thành khỏe mạnh.

Bệnh thận mãn tính: Trẻ em và người lớn bị CKD và bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) có xu hướng giảm độ thanh thải so với bình thường. Trong một nghiên cứu với sáu bệnh nhi từ 7 đến 11 tuổi, độ thanh thải của Nutropin giảm 21,5% và 22,6% sau khi truyền tĩnh mạch và tiêm dưới da, tương ứng 0,05 mg / kg Nutropin so với người lớn khỏe mạnh bình thường. Sản xuất GH nội sinh cũng có thể tăng lên ở một số người bị ESRD. Tuy nhiên, không có sự tích lũy somatropin nào được báo cáo ở trẻ em bị bệnh thận mạn hoặc ESRD được dùng liều theo phác đồ hiện tại.

Hội chứng Turner: Không có dữ liệu dược động học đối với somatropin dùng ngoại sinh. Tuy nhiên, thời gian bán hủy, tỷ lệ hấp thụ và thải trừ được báo cáo đối với GH nội sinh trong quần thể này tương tự như các khoảng được quan sát đối với các đối tượng bình thường và quần thể GHD.

Suy gan: Giảm độ thanh thải somatropin đã được ghi nhận ở những bệnh nhân bị rối loạn chức năng gan nặng. Ý nghĩa lâm sàng của sự giảm này vẫn chưa được biết.

Giới tính: Không có nghiên cứu dược động học cụ thể về giới tính nào được thực hiện với Nutropin AQ. Các tài liệu hiện có chỉ ra rằng dược động học của somatropin tương tự nhau ở nam và nữ.

Bảng 2 Tóm tắt các thông số dược động học của Nutropin AQ ở nam giới trưởng thành khỏe mạnh 0,1 mg (khoảng 0,3 IU * ) / kg SC

C tối đa (µg / L)	T max (giờ)	t 1/2 (giờ)	AUC 0-∞ (μg ∙ giờ / L)	CL / F sc (mL / [giờ ∙ kg])
Các từ viết tắt: AUC 0-∞ = diện tích dưới đường cong, C max = nồng độ tối đa, CL / F sc = độ thanh thải toàn thân, CV% = hệ số biến thiên theo%; SC = tiêm dưới da, F sc = sinh khả dụng dưới da (không xác định), t 1/2 = thời gian bán thải.
* Dựa trên tiêu chuẩn quốc tế hiện hành là 3 IU = 1 mg. † n = 36.
CÓ NGHĨA †	71.1	3,9	2.3	677	150
CV%	17	56	18	13	13

Hình 1 Liều đơn Nồng độ Hormone Tăng trưởng Trung bình ở Nam giới Trưởng thành khỏe mạnh

Độc chất học không lâm sàng

Sinh ung thư, Gây đột biến, Suy giảm khả năng sinh sản

Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư, gây đột biến và sinh sản chưa được thực hiện với Nutropin AQ.

Các nghiên cứu lâm sàng

Bệnh nhân dậy thì bị thiếu hụt hormone tăng trưởng (GHD)

Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, đa trung tâm, nhãn mở về hai liều Nutropin đã được thực hiện ở những bệnh nhân dậy thì mắc chứng GHD. Chín mươi bảy bệnh nhân (tuổi trung bình 13,9 tuổi, 83 nam, 14 nữ) hiện đang được điều trị với khoảng 0,3 mg / kg / tuần GH được chọn ngẫu nhiên với liều Nutropin 0,3 mg / kg / tuần hoặc 0,7 mg / kg / tuần. Tất cả bệnh nhân đều đã dậy thì (giai đoạn Tanner ≥ 2) và có tuổi xương ≤ 14 tuổi ở nam hoặc ≤ 12 tuổi ở nữ. Điểm độ lệch chuẩn độ cao cơ sở trung bình (SDS) là –1,3.

Chiều cao trung bình đo được lần cuối ở tất cả 97 bệnh nhân sau thời gian trung bình 2,7 ± 1,2 năm, bằng phân tích hiệp phương sai (ANCOVA) điều chỉnh theo chiều cao cơ bản, được trình bày dưới đây.

Bảng 3 Chiều cao đo được lần cuối * theo giới tính và liều lượng Nutropin cho bệnh nhân dậy thì mắc chứng GHD

Chiều cao đo lần cuối * (cm)	Chênh lệch chiều cao giữa các nhóm (cm)
Tuổi (năm)	0,3 mg / kg / tuần	0,7 mg / kg / tuần
Trung bình ± SD (phạm vi)	Trung bình ± SD	Trung bình ± SD	Trung bình ± SE
* Được điều chỉnh cho chiều cao đường cơ sở
Nam giới	17,2 ± 1,3 (13,6 đến 19,4)	170,9 ± 7,9 (n = 42)	174,5 ± 7,9 (n = 41)	3,6 ± 1,7
Giống cái	15,8 ± 1,8 (11,9 đến 19,3)	154,7 ± 6,3 (n = 7)	157,6 ± 6,3 (n = 7)	2,9 ± 3,4

Chiều cao trung bình SDS ở chiều cao đo được cuối cùng (n = 97) là –0,7 ± 1,0 ở nhóm 0,3 mg / kg / tuần và – 0,1 ± 1,2 ở nhóm 0,7 mg / kg / tuần. Đối với bệnh nhân hoàn thành 3,5 năm trở lên (trung bình 4,1 năm) điều trị Nutropin (15/49 bệnh nhân ở nhóm 0,3 mg / kg / tuần và 16/48 bệnh nhân ở nhóm 0,7 mg / kg / tuần), chiều cao trung bình đo được cuối cùng là 166,1 ± 8,0 cm ở nhóm 0,3 mg / kg / tuần và 171,8 ± 7,1 cm ở nhóm 0,7 mg / kg / tuần, điều chỉnh theo chiều cao cơ bản và giới tính.

Sự thay đổi trung bình của tuổi xương là khoảng một năm cho mỗi năm trong nghiên cứu ở cả hai nhóm liều. Bệnh nhân có SDS chiều cao cơ bản trên –1,0 có thể đạt được chiều cao bình thường ở người trưởng thành với liều 0,3 mg / kg / tuần của Nutropin (SDS chiều cao trung bình ở chiều cao gần trưởng thành = –0,1, n = 15).

Ba mươi mốt bệnh nhân có mật độ khoáng xương (BMD) được xác định bằng phương pháp quét tia X năng lượng kép (DEXA) khi kết thúc nghiên cứu. Hai nhóm liều không khác nhau có ý nghĩa thống kê về SDS trung bình cho BMD toàn cơ thể (–0,9 ± 1,9 ở nhóm 0,3 mg / kg / tuần so với –0,8 ± 1,2 ở nhóm 0,7 mg / kg / tuần, n = 20) hoặc BMD cột sống thắt lưng (–1,0 ± 1,0 ở nhóm 0,3 mg / kg / tuần so với –0,2 ± 1,7 ở nhóm 0,7 mg / kg / tuần, n = 21).

Trong khoảng thời gian trung bình 2,7 năm, bệnh nhân ở nhóm 0,7 mg / kg / tuần có nhiều khả năng có giá trị IGF-I trên mức bình thường hơn bệnh nhân ở nhóm 0,3 mg / kg / tuần (27,7% so với 9,0% của Các phép đo IGF-I cho từng bệnh nhân). Ý nghĩa lâm sàng của giá trị IGF-I tăng cao vẫn chưa được biết.

Bệnh nhi suy giảm tăng trưởng thứ phát do bệnh thận mãn tính (CKD)

Hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, ngẫu nhiên, đa trung tâm đã được tiến hành để xác định liệu điều trị bằng Nutropin trước khi ghép thận ở bệnh nhân CKD có thể cải thiện tốc độ tăng trưởng và thiếu hụt chiều cao của họ hay không. Một nghiên cứu là thử nghiệm mù đôi, có đối chứng với giả dược và nghiên cứu còn lại là thử nghiệm ngẫu nhiên, nhãn mở. Liều Nutropin trong cả hai nghiên cứu đối chứng là 0,05 mg / kg / ngày (0,35 mg / kg / tuần) dùng hàng ngày bằng cách tiêm dưới da. Kết hợp dữ liệu từ những bệnh nhân hoàn thành hai năm trong hai nghiên cứu có đối chứng cho kết quả 62 bệnh nhân được điều trị bằng Nutropin và 28 bệnh nhân trong nhóm chứng (được điều trị bằng giả dược hoặc không được điều trị). Tốc độ tăng trưởng trung bình năm đầu tiên là 10,8 cm / năm đối với bệnh nhân được điều trị bằng Nutropin, so với tốc độ tăng trưởng trung bình là 6,5 cm / năm đối với nhóm chứng dùng giả dược / không được điều trị (p <0,00005). Tốc độ tăng trưởng trung bình năm thứ hai là 7,8 cm / năm đối với nhóm được điều trị bằng Nutropin, so với 5,5 cm / năm đối với nhóm chứng (p <0,00005). Có sự gia tăng đáng kể SDS chiều cao trung bình ở nhóm Nutropin (–2,9 lúc ban đầu lên –1,5 ở tháng thứ 24, n = 62) nhưng không có sự thay đổi đáng kể trong nhóm chứng (-2,8 lúc ban đầu lên –2,9 ở tháng thứ 24, n = 28). Tỷ lệ tăng trưởng trung bình trong năm thứ ba là 7,6 cm / năm ở những bệnh nhân được điều trị bằng Nutropin (n = 27) cho thấy rằng Nutropin kích thích tăng trưởng sau hai năm. Tuy nhiên, không có dữ liệu kiểm soát cho năm thứ ba vì bệnh nhân kiểm soát chuyển sang điều trị Nutropin sau hai năm tham gia. Việc tăng chiều cao đi kèm với sự phát triển phù hợp của tuổi xương. Những dữ liệu này chứng minh rằng liệu pháp Nutropin cải thiện tốc độ tăng trưởng và khắc phục sự thiếu hụt chiều cao mắc phải liên quan đến CKD.

Nghiên cứu hợp tác cấy ghép thận cho trẻ em ở Bắc Mỹ (NAPRTCS) đã báo cáo dữ liệu về sự tăng trưởng sau cấy ghép ở trẻ em không nhận GH trước khi cấy ghép cũng như trẻ em đã nhận Nutropin trong các thử nghiệm lâm sàng trước khi cấy ghép. Sự thay đổi trung bình về chiều cao SDS trong hai năm đầu sau ghép là 0,15 đối với 2,391 bệnh nhân không được ghép GH trước và 0,28 đối với 57 bệnh nhân đã thực hiện 1. Đối với những bệnh nhân được theo dõi 5 năm sau khi ghép , những thay đổi tương ứng về SDS chiều cao cũng tương tự giữa các nhóm .

Bệnh nhi mắc hội chứng Turner (TS)

Ba nghiên cứu của Hoa Kỳ, hai nghiên cứu dài hạn, nhãn mở, đa trung tâm, có kiểm soát lịch sử (Nghiên cứu 1 và 2), và một nghiên cứu dài hạn, ngẫu nhiên, đáp ứng liều (Nghiên cứu 3) và một nghiên cứu ở Canada, dài hạn, ngẫu nhiên, nghiên cứu nhãn mở, đa trung tâm, đồng thời có đối chứng, được thực hiện để đánh giá hiệu quả điều trị bằng somatropin thấp lùn do TS.

Trong Nghiên cứu Hoa Kỳ 1 và 2, hiệu quả của điều trị GH dài hạn (0,375 mg / kg / tuần, 3 lần mỗi tuần hoặc hàng ngày) đối với chiều cao của người trưởng thành được xác định bằng cách so sánh chiều cao trưởng thành ở những bệnh nhân được điều trị với những người ở độ tuổi- đối sánh các đối chứng lịch sử với TS không nhận được liệu pháp thúc đẩy tăng trưởng. Trong Nghiên cứu 1, điều trị bằng estrogen được trì hoãn cho đến khi bệnh nhân ít nhất 14 tuổi. Liệu pháp GH dẫn đến tăng chiều cao trung bình ở người trưởng thành là 7,4 cm (thời gian điều trị GH trung bình là 7,6 năm) so với đối chứng lịch sử bằng ANCOVA.

Trong nghiên cứu 2, các bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp Nutropin sớm (trước 11 tuổi) được chọn ngẫu nhiên để nhận liệu pháp thay thế estrogen (estrogen liên hợp, 0,3 mg tăng dần lên 0,625 mg mỗi ngày) ở tuổi 12 hoặc 15. So với các đối chứng lịch sử phù hợp, liệu pháp Nutropin sớm (thời gian trung bình là 5,6 năm) kết hợp với thay thế estrogen ở tuổi 12 làm tăng chiều cao trưởng thành là 5,9 cm (n = 26), trong khi trẻ em gái bắt đầu sử dụng estrogen ở tuổi 15 (trung bình thời gian điều trị Nutropin 6,1 năm) có mức tăng chiều cao trung bình ở người trưởng thành là 8,3 cm (n = 29). Những bệnh nhân bắt đầu dùng Nutropin sau 11 tuổi (tuổi trung bình 12,7 tuổi; thời gian điều trị Nutropin trung bình 3,8 năm) có mức tăng chiều cao trung bình ở người trưởng thành là 5,0 cm (n = 51).

Do đó, trong Nghiên cứu 1 và 2, sự cải thiện lớn nhất về chiều cao ở người trưởng thành đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị sớm bằng GH và estrogen sau 14 tuổi.

Trong Nghiên cứu 3, một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đáp ứng với liều lượng, bệnh nhân được điều trị từ độ tuổi trung bình là 11,1 tuổi trong thời gian trung bình là 5,3 năm với liều GH hàng tuần là 0,27 mg / kg hoặc 0,36 mg / kg được chia làm nhiều lần. 3 hoặc 6 lần hàng tuần. Chiều cao trung bình gần cuối cùng của bệnh nhân điều trị GH là 148,7 ± 6,5 cm (n = 31). Khi so sánh với dữ liệu đối chứng trước đây, mức tăng trung bình ở chiều cao trưởng thành là xấp xỉ 5 cm.

Nghiên cứu ngẫu nhiên của Canada đã so sánh kết quả chiều cao gần trưởng thành của những bệnh nhân được điều trị bằng GH với những người của một nhóm đối chứng đồng thời không được tiêm. Bệnh nhân được điều trị bằng somatropin được dùng liều 0,3 mg / kg / tuần chia làm 6 lần mỗi tuần từ độ tuổi trung bình là 11,7 tuổi trong thời gian trung bình là 4,7 năm. Tuổi dậy thì được gây ra với một chế độ estrogen tiêu chuẩn bắt đầu từ 13 tuổi cho cả hai nhóm điều trị. Nhóm được xử lý bằng somatropin (n = 27) đạt được chiều cao trung bình (± SD) gần cuối cùng là 146,0 ± 6,2 cm; nhóm đối chứng không được điều trị (n = 19) đạt được chiều cao gần cuối cùng là 142,1 ± 4,8 cm. Bằng ANCOVA (với điều chỉnh chiều cao cơ bản và chiều cao trung bình của bố mẹ), hiệu quả của điều trị GH là tăng chiều cao trung bình 5,4 cm (p = 0,001).

Tóm lại, những bệnh nhân có TS (tổng số n = 181 từ 4 nghiên cứu ở trên) được điều trị theo chiều cao trưởng thành đã đạt được mức tăng chiều cao trung bình có ý nghĩa thống kê trong khoảng từ 5,0–8,3 cm.

Bảng 4 Tóm tắt Kết quả Hiệu quả trong Hội chứng Turner *

Học	Nhóm	Học thiết kế †	N ở chiều cao người lớn	GH Tuổi (năm)	Tuổi Estrogen (năm)	Thời lượng GH (năm)	Tăng chiều cao người lớn (cm) ‡
* Dữ liệu được hiển thị là giá trị trung bình. † RCT: thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng; MHT: phù hợp với thử nghiệm có kiểm soát lịch sử; RDT: thử nghiệm đáp ứng liều ngẫu nhiên. ‡ Phân tích hiệp phương sai so với các kiểm soát. A = GH tuổi <11 tuổi, estrogen 15 tuổi. B = GH tuổi <11 tuổi, estrogen 12 tuổi. C = GH tuổi> 11 tuổi, estrogen ở Tháng 12. ¶ So với dữ liệu lịch sử.
US 1	MHT	17	9.1	15,2	7.6	7.4
US 2	A	MHT	29	9.4	15.0	6.1	8,3
B	26	9,6	12.3	5,6	5.9
C	51	12,7	13,7	3.8	5.0
US 3	RDT	31	11.1	8–13,5	5.3	~ 5 ¶
người Canada	RCT	27	11,7	13	4,7	5,4

Bệnh nhi mắc chứng lùn vô căn (ISS)

Một nghiên cứu dài hạn, nhãn mở, đa trung tâm đã được thực hiện để kiểm tra tính an toàn và hiệu quả của Nutropin ở bệnh nhi mắc chứng ISS, còn được gọi là thiếu hụt hormone không tăng trưởng ở tầm vóc thấp. Trong năm đầu tiên, 122 đối tượng trước dậy thì trên 5 tuổi có GH huyết thanh kích thích ≥ 10 ng / mL được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm điều trị có quy mô xấp xỉ bằng nhau; một nhóm được điều trị bằng Nutropin 0,3 mg / kg mỗi tuần chia thành ba liều mỗi tuần và nhóm còn lại dùng như đối chứng không điều trị. Trong năm thứ hai và những năm tiếp theo của nghiên cứu, tất cả các đối tượng được phân ngẫu nhiên lại để nhận cùng một tổng liều Nutropin hàng tuần (0,3 mg / kg hàng tuần) được dùng hàng ngày hoặc ba lần mỗi tuần. Điều trị bằng Nutropin được tiếp tục cho đến khi tuổi xương của đối tượng> 15,0 tuổi (bé trai) hoặc> 14,0 tuổi (bé gái) và tốc độ phát triển < 2 cm / năm, sau đó các đối tượng được theo dõi cho đến khi đạt được chiều cao trưởng thành. Các giá trị cơ sở trung bình là: chiều cao SDS – 2,8, IGF-I SDS -0,9, 9,4 tuổi, tuổi xương 7,8 tuổi, tốc độ tăng trưởng 4,4 cm / năm, chiều cao mục tiêu giữa cha mẹ SDS –0,7 và Bayley-Pinneau dự đoán chiều cao trưởng thành SDS –2.3. Gần như tất cả các đối tượng đã dự đoán chiều cao trưởng thành thấp hơn chiều cao mục tiêu của cha mẹ.

Trong giai đoạn kiểm soát kéo dài một năm của nghiên cứu, vận tốc chiều cao trung bình tăng 0,5 ± 1,8 cm (trung bình ± SD) ở nhóm đối chứng không điều trị và 3,1 ± 1,7 cm ở nhóm Nutropin (p <0,0001). Trong cùng thời gian điều trị, SDS chiều cao trung bình tăng 0,4 ± 0,2 và không thay đổi (0,0 ± 0,2) ở nhóm chứng (p <0,001).

Trong số 118 đối tượng được điều trị bằng Nutropin (70%) đạt được chiều cao gần trưởng thành (sau đây gọi là chiều cao trưởng thành) sau 2–10 năm điều trị bằng Nutropin. Chiều cao đo được cuối cùng của họ, bao gồm cả thời gian theo dõi sau điều trị, đạt được ở độ tuổi trung bình là 18,3 tuổi ở nam và 17,3 tuổi ở nữ. Thời gian điều trị trung bình lần lượt là 6,2 và 5,5 năm. Chiều cao trưởng thành lớn hơn chiều cao dự đoán trước khi điều trị ở 49 trên 60 nam (82%) và 19 trong 23 nữ (83%). Sự khác biệt trung bình giữa chiều cao trưởng thành và chiều cao dự đoán trước khi điều trị là 5,2 cm (2,0 inch) ở nam và 6,0 cm (2,4 inch) ở nữ (p <0,0001 cho cả hai). Các bảng (dưới đây) tóm tắt các dữ liệu hiệu quả.

Bảng 5 Hiệu quả dài hạn trong ISS (Mean ± SD)

Đặc tính	Nam (n = 60)	Nữ (n = 23)
* p <0,0001 so với không.
Chiều cao người lớn (cm)	166,3 ± 5,8	153,1 ± 4,8
Tiền xử lý dự đoán chiều cao trưởng thành (cm)	161,1 ± 5,5	147,1 ± 5,1
Chiều cao người lớn trừ đi chiều cao dự đoán của người lớn (cm)	+ 5,2 ± 5,0 *	+ 6,0 ± 5,0 *
Chiều cao người lớn SDS	–1,5 ± 0,8	–1,6 ± 0,7
Tiền xử lý dự đoán chiều cao người trưởng thành SDS	–2,2 ± 0,8	–2,5 ± 0,8
Chiều cao người lớn trừ đi chiều cao dự đoán trước xử lý SDS	+ 0,7 ± 0,7 *	+ 0,9 ± 0,8 *

Điều trị bằng Nutropin làm tăng IGF-I SDS trung bình từ –0,9 ± 1,0 lên –0,2 ± 0,9 trong Năm điều trị 1. Trong khi tiếp tục điều trị, mức IGF-I trung bình vẫn gần với mức trung bình bình thường. IGF-I SDS trên + 2 xảy ra không thường xuyên ở 14 đối tượng.

Sự thiếu hụt hormone tăng trưởng ở người trưởng thành

Hai thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm, mù đôi, có đối chứng với giả dược đã được tiến hành ở người lớn thiếu hormone tăng trưởng. Nghiên cứu 1 được thực hiện ở các đối tượng mắc GHD khởi phát ở tuổi trưởng thành (n = 166), tuổi trung bình 48,3 tuổi, với liều 0,0125 hoặc 0,00625 mg / kg / ngày; liều 0,025 mg / kg / ngày không được dung nạp ở những đối tượng này. Nghiên cứu 2 được thực hiện trên các đối tượng đã được điều trị trước đó mắc GHD khởi phát thời thơ ấu (n = 64), tuổi trung bình 23,8 tuổi, với liều chỉ định ngẫu nhiên là 0,025 hoặc 0,0125 mg / kg / ngày. Các nghiên cứu được thiết kế để đánh giá tác động của liệu pháp thay thế bằng Nutropin đối với thành phần cơ thể.

Những thay đổi đáng kể từ thời điểm ban đầu đến tháng thứ 12 của điều trị về thành phần cơ thể (tức là tổng% khối lượng cơ thể,% khối lượng chất béo và% khối lượng cơ thể tổng thể bằng cách quét DEXA) được thấy ở tất cả các nhóm Nutropin trong cả hai nghiên cứu (p <0,0001 cho thay đổi so với ban đầu và so với giả dược), trong khi không có thay đổi có ý nghĩa thống kê nào được thấy ở một trong hai nhóm giả dược. Trong nghiên cứu khởi đầu ở người trưởng thành, nhóm Nutropin cải thiện tổng lượng mỡ cơ thể trung bình từ 35,0% lên 31,5%, lượng mỡ thân trung bình từ 33,9% lên 29,5%, và khối lượng cơ thể nạc trung bình từ 62,2% lên 65,7%, trong khi nhóm giả dược có trung bình thay đổi từ 0,2% trở xuống (p = không đáng kể). Do tác dụng có thể có của việc giữ nước do GH gây ra đối với các phép đo DEXA của khối lượng cơ thể nạc, quét DEXA được lặp lại khoảng 3 tuần sau khi hoàn thành liệu pháp; % khối lượng cơ thể nạc trung bình ở nhóm Nutropin là 65,0%,

Trong nghiên cứu khởi đầu thời thơ ấu, nhóm Nutropin liều cao đã cải thiện tổng lượng mỡ trung bình của cơ thể từ 38,4% lên 32,1%, lượng mỡ thân trung bình từ 36,7% lên 29,0% và khối lượng nạc trung bình từ 59,1% lên 65,5%; nhóm Nutropin liều thấp cải thiện tổng lượng mỡ trung bình từ 37,1% lên 31,3%, lượng mỡ thân trung bình từ 37,9% lên 30,6% và khối lượng cơ thể nạc trung bình từ 60,0% lên 66,0%; nhóm giả dược có những thay đổi trung bình từ 0,6% trở xuống (p = không đáng kể).

Bảng 6 Những thay đổi trung bình từ lúc ban đầu đến tháng 12 về tỷ lệ chất béo và nạc theo DEXA cho các nghiên cứu GHD khởi phát ở người lớn và trẻ em

Khởi đầu trưởng thành (Nghiên cứu 1)	Thời thơ ấu khởi phát (Nghiên cứu 2)
Tỷ trọng	Giả dược (n = 62)	Nutropin (n = 63)	Giá trị p-test giữa các nhóm	Giả dược (n = 13)	Nutropin 0,0125 mg / kg / ngày (n = 15)	Nutropin 0,025 mg / kg / ngày (n = 15)	Giả dược so với giá trị p-test Nutropin tổng hợp
NA = không có sẵn
Tổng phần trăm chất béo cơ thể
Đường cơ sở	36,8	35.0	0,38	35.0	37.1	38.4	0,45
Tháng 12	36,8	31,5	–	35,2	31.3	32.1	–
Thay đổi từ cơ bản đến tháng 12	-0,1	-3,6	<0,0001	+ 0,2	-5,8	-6,3	<0,0001
Sau rửa trôi	36.4	32,2	–	NA	NA	NA	–
Cơ sở dẫn đến thay đổi sau khi rửa trôi	-0,4	-2,8	<0,0001	NA	NA	NA	–
Phần trăm chất béo thân cây
Đường cơ sở	35.3	33,9	0,50	32,5	37,9	36,7	0,23
Tháng 12	35.4	29,5	–	33.1	30,6	29.0	–
Thay đổi từ cơ bản đến tháng 12	0,0	-4,3	<0,0001	+ 0,6	-7,3	-7,6	<0,0001
Sau rửa trôi	34,9	30,5	–	NA	NA	NA	–
Cơ sở dẫn đến thay đổi sau khi rửa trôi	-0,3	-3,4	–	NA	NA	NA	–
Phần trăm cơ thể gầy
Đường cơ sở	60.4	62,2	0,37	62.0	60.0	59.1	0,48
Tháng 12	60,5	65,7	–	61.8	66.0	65,5	–
Thay đổi từ cơ bản đến tháng 12	+ 0,2	+ 3,6	<0,0001	-0,2	+ 6.0	+ 6,4	<0,0001
Sau rửa trôi	60,9	65.0	–	NA	NA	NA	–
Cơ sở dẫn đến thay đổi sau khi rửa trôi	+ 0,4	+ 2,8	<0,0001	NA	NA	NA	–

Trong nghiên cứu khởi phát ở người trưởng thành, tỷ lệ cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) và LDL: lipoprotein tỷ trọng cao (HDL) giảm đáng kể từ lúc ban đầu đến tháng 12 ở nhóm Nutropin so với nhóm giả dược, p <0,02; không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm về sự thay đổi từ lúc ban đầu đến tháng thứ 12 về tổng lượng cholesterol, HDL cholesterol hoặc triglycerid. Trong nghiên cứu khởi phát thời thơ ấu, tỷ lệ cholesterol toàn phần, cholesterol LDL và tỷ lệ LDL: HDL chỉ được thấy ở nhóm Nutropin liều cao, so với nhóm giả dược, p <0,05. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm về cholesterol HDL hoặc chất béo trung tính từ ban đầu đến tháng 12.

Trong nghiên cứu khởi phát thời thơ ấu, 55% bệnh nhân đã giảm BMD cột sống (z-score <–1) lúc ban đầu. Sử dụng Nutropin (n = 16) (0,025 mg / kg / ngày) trong hai năm dẫn đến tăng BMD cột sống so với ban đầu khi so sánh với giả dược (n = 13) (4,6% so với 1,0%, p <0,03); Giảm thoáng qua BMD cột sống ở bệnh nhân được điều trị bằng Nutropin sau 6 tháng. Ba mươi lăm phần trăm đối tượng được điều trị với liều này có mức IGF-I siêu sinh lý tại một thời điểm nào đó trong quá trình nghiên cứu, có thể mang theo những rủi ro chưa biết. Không có cải thiện đáng kể về BMD toàn bộ cơ thể được tìm thấy khi so sánh với giả dược. Liều GH thấp hơn (0,0125 mg / kg / ngày) không cho thấy sự gia tăng đáng kể ở một trong hai thông số xương này khi so sánh với giả dược.

Các phép đo về sức mạnh cơ bắp, sức bền thể chất và chất lượng cuộc sống không có bất thường rõ rệt ở thời điểm ban đầu, và không có tác dụng có ý nghĩa thống kê của liệu pháp Nutropin được quan sát thấy trong hai nghiên cứu.

Một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng, đa trung tâm, đa trung tâm, mở, kéo dài 32 tuần tiếp theo đã được tiến hành bằng cách sử dụng Nutropin AQ, Nutropin Depot hoặc không điều trị ở người lớn bị GHD khởi phát từ người lớn và thời thơ ấu. Các đối tượng được chia ngẫu nhiên thành ba nhóm để đánh giá tác động lên thành phần cơ thể, bao gồm sự thay đổi của mô mỡ nội tạng (VAT) được xác định bằng cách chụp cắt lớp vi tính (CT).

Đối với các đối tượng được đánh giá là thay đổi về VAT trong nhóm Nutropin AQ (n = 44) và không được điều trị (n = 19), độ tuổi trung bình là 46,2 tuổi và 78% có GHD khi trưởng thành. Các đối tượng trong nhóm Nutropin AQ được điều trị với liều lên đến 0,012 mg / kg mỗi ngày ở phụ nữ (tất cả đều được điều trị thay thế estrogen) và nam giới dưới 35 tuổi, và lên đến 0,006 mg / kg mỗi ngày ở nam giới trên 35 tuổi. nhiều năm.

Sự thay đổi tuyệt đối trung bình trong VAT từ lúc ban đầu đến Tuần 32 là –10,7 cm 2 ở nhóm Nutropin AQ và + 8,4 cm 2 ở nhóm không được điều trị (p = 0,013 giữa các nhóm). Mất 6,7% VAT ở nhóm Nutropin AQ (phần trăm thay đổi trung bình từ lúc ban đầu đến Tuần 32) so với mức tăng 7,5% ở nhóm không được xử lý (p = 0,012 giữa các nhóm). Hiệu quả của việc giảm VAT ở bệnh nhân GHD người lớn với Nutropin AQ đối với bệnh tật và tử vong tim mạch lâu dài vẫn chưa được xác định.

Bảng 7 Mô mỡ nội tạng bằng cách chụp cắt lớp vi tính: Phần trăm thay đổi và thay đổi tuyệt đối từ ban đầu đến tuần 32 trong nghiên cứu 3

Nutropin AQ (n = 44)	Chưa được xử lý (n = 19)	Sự khác biệt trong điều trị (trung bình đã điều chỉnh)	giá trị p
VAT = mô mỡ nội tạng.
* ANCOVA sử dụng VAT cơ sở làm hiệp biến
VAT cơ bản (cm 2 ) (trung bình)	126,2	123.3
Thay đổi về VAT (cm 2 ) (giá trị trung bình đã điều chỉnh)	– 10,7	+ 8,4	– 19,1	0,013 *
Phần trăm thay đổi trong VAT (giá trị trung bình đã điều chỉnh)	– 6,7	+ 7,5	– 14,2	0,012 *

Cách cung cấp / lưu trữ và xử lý

Hộp bút (2 mL):	10 mg 20 mg	NDC 50242-043-14 NDC 50242-073-01
Nutropin AQ NuSpin (2 mL):	5 mg 10 mg 20 mg	NDC 50242-075-01 NDC 50242-074-01 NDC 50242-076-01

Lưu trữ và xử lý

Nội dung của hộp mực Nutropin AQ và thiết bị tiêm NuSpin ổn định trong 28 ngày sau lần sử dụng đầu tiên khi được bảo quản ở 2–8 ° C / 36–46 ° F (trong tủ lạnh). Tránh đóng băng Nutropin AQ trong hộp mực hoặc thiết bị tiêm NuSpin. Nutropin AQ nhạy cảm với ánh sáng và hộp mực và Nutropin AQ NuSpin nên được bảo vệ khỏi ánh sáng. Bảo quản hộp mực và thiết bị tiêm Nutropin AQ NuSpin trong tủ lạnh ở nơi tối khi không sử dụng.

Thông tin tư vấn cho bệnh nhân

Bệnh nhân đang điều trị bằng Nutropin AQ (và / hoặc cha mẹ của họ) nên được thông báo về những lợi ích và rủi ro tiềm ẩn liên quan đến việc điều trị bằng Nutropin AQ, bao gồm cả việc xem xét nội dung của HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG. Thông tin này nhằm mục đích giáo dục bệnh nhân (và người chăm sóc) tốt hơn; nó không phải là tiết lộ về tất cả các tác dụng phụ có thể xảy ra hoặc dự kiến.

Bệnh nhân và người chăm sóc sẽ sử dụng Nutropin AQ phải được đào tạo và hướng dẫn thích hợp về cách sử dụng Nutropin AQ đúng cách từ bác sĩ hoặc chuyên gia chăm sóc sức khỏe có trình độ phù hợp khác. Nên sử dụng hộp chống thủng để vứt bỏ ống tiêm và kim tiêm đã qua sử dụng. Bệnh nhân và / hoặc cha mẹ nên được hướng dẫn kỹ lưỡng về tầm quan trọng của việc thải bỏ đúng cách, và cảnh báo chống lại mọi trường hợp tái sử dụng kim và ống tiêm. Thông tin này nhằm hỗ trợ việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả.

Vui lòng xem hướng dẫn sử dụng thiết bị phân phối kèm theo.

Thuốc tiêm Nutropin AQ ®
(somatropin), để sử dụng dưới da
Sản xuất bởi:
Genentech, Inc.
Một thành viên của Tập đoàn Roche
1 DNA Way
South San Francisco, CA 94080–4990

Nutropin AQ ® là nhãn hiệu đã đăng ký của
Genentech, Inc.
© 2016 Genentech, Inc.

Mẫu nhãn đại diện (xem phần CÁCH CUNG CẤP để có danh sách đầy đủ):

PANEL HIỂN THỊ HIỆU TRƯỞNG – 5 mg NuSpin Carton

5 mg

Nutropin AQ ® NuSpin ® 5

(somatropin) tiêm, để sử dụng dưới da
5 mg / 2 mL (2,5 mg / mL)

NDC 50242-075-01

Nội dung: Một Nutropin AQ ® NuSpin ® 5, Hướng dẫn sử dụng và Bao bì. Mỗi Nutropin AQ ® NuSpin ® 5 chứa 5 mg
(khoảng 15 IU) tiêm Nutropin AQ ® (somatropin), để sử dụng dưới da, được bào chế dưới dạng 17,4 mg natri clorua, 5 mg
phenol, 4 mg polysorbate 20, và 10 mM natri citrate trong 2 mL (2,5 mg / mL).
Cách dùng và Cách dùng: Dùng dưới da. Chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn sẽ giới thiệu loại kim tiêm phù hợp
với bạn (không bao gồm kim tiêm). Xem Phụ kiện và Hướng dẫn Sử dụng kèm theo.
Bảo quản: Làm lạnh ở 2–8 ° C (36–46 ° F).KHÔNG GIẢI CỨU. TRÁNH ÁNH SÁNG.

Chỉ RX

GIỮ LẠNH

Genentech

10181028

PANEL HIỂN THỊ HIỆU TRƯỞNG – 10 mg NuSpin Carton

10 mg

Nutropin AQ ® NuSpin ® 10

(somatropin) tiêm dưới da
10 mg / 2 mL (5 mg / mL)

NDC 50242-074-01

Nội dung: Một Nutropin AQ ® NuSpin ® 10, Hướng dẫn sử dụng và Bao bì. Mỗi Nutropin AQ ® NuSpin ® 10 chứa 10 mg
(khoảng 30 IU) tiêm Nutropin AQ ® (somatropin), để sử dụng dưới da, được bào chế dưới dạng 17,4 mg natri clorua, 5 mg
phenol, 4 mg polysorbate 20, và 10 mM natri citrat trong 2 mL (5 mg / mL).
Cách dùng và Cách dùng: Dùng dưới da. Chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn sẽ giới thiệu loại kim tiêm phù hợp
với bạn (không bao gồm kim tiêm). Xem Phụ kiện và Hướng dẫn Sử dụng kèm theo.
Bảo quản: Làm lạnh ở 2–8 ° C (36–46 ° F).KHÔNG GIẢI CỨU. TRÁNH ÁNH SÁNG.

Chỉ RX

GIỮ LẠNH

Genentech

10181029

PANEL HIỂN THỊ HIỆU TRƯỞNG – 20 mg NuSpin Carton

20 mg

Nutropin AQ ® NuSpin ® 20

(somatropin) tiêm dưới da
20 mg / 2 mL (10 mg / mL)

NDC 50242-076-01

Nội dung: Một Nutropin AQ ® NuSpin ® 20, Hướng dẫn sử dụng và Bao bì. Mỗi Nutropin AQ ® NuSpin ® 20 chứa 20 mg
(khoảng 60 IU) tiêm Nutropin AQ ® (somatropin), để sử dụng dưới da, được bào chế dưới dạng 17,4 mg natri clorua, 5 mg
phenol, 4 mg polysorbate 20 và 10 mM natri citrat trong 2 mL (10 mg / mL).
Cách dùng và Cách dùng: Dùng dưới da. Chuyên gia chăm sóc sức khỏe của bạn sẽ giới thiệu loại kim tiêm phù hợp
với bạn (không bao gồm kim tiêm). Xem Phụ kiện và Hướng dẫn Sử dụng kèm theo.
Bảo quản: Làm lạnh ở 2–8 ° C (36–46 ° F).KHÔNG GIẢI CỨU. TRÁNH ÁNH SÁNG.

Chỉ RX

GIỮ LẠNH

Genentech

10181030

Nutropin AQ NUSPIN 5 tiêm somatropin, dung dịch

Thông tin sản phẩm Loại sản phẩm NHÃN HIỆU THUỐC GIẢM CÂN Mã hàng (Nguồn) NDC: 50242-075 Con đường lãnh đạo BỔ SUNG Lịch trình DEA

Thành phần hoạt tính / Chất hoạt tính Tên thành phần Cơ sở của sức mạnh Sức mạnh SOMATROPIN (SOMATROPIN) SOMATROPIN 5 mg trong 2 mL

Thành phần không hoạt động Tên thành phần Sức mạnh NATRI CLORUA 17,4 mg trong 2 mL PHENOL 5 mg trong 2 mL POLYSORBATE 20 4 mg trong 2 mL SODIUM CITRATE, MẪU CHƯA ĐƯỢC CHỨNG MINH 10 mmol trong 2 mL

Bao bì # Mã hàng Mô tả gói 1 NDC: 50242-075-01 1 CARTRIDGE trong 1 CARTON 1 2 mL trong 1 CARTRIDGE

Thông tin quảng bá sản phẩm Hạng mục Tiếp thị Số ứng dụng hoặc trích dẫn chuyên khảo Ngày bắt đầu tiếp thị Ngày kết thúc tiếp thị BLA BLA020522 29/12/1995

Nutropin AQ NUSPIN 10 thuốc tiêm somatropin, dung dịch

Thông tin sản phẩm Loại sản phẩm NHÃN HIỆU THUỐC GIẢM CÂN Mã hàng (Nguồn) NDC: 50242-074 Con đường lãnh đạo BỔ SUNG Lịch trình DEA

Thành phần hoạt tính / Chất hoạt tính Tên thành phần Cơ sở của sức mạnh Sức mạnh SOMATROPIN (SOMATROPIN) SOMATROPIN 10 mg trong 2 mL

Thành phần không hoạt động Tên thành phần Sức mạnh NATRI CLORUA 17,4 mg trong 2 mL PHENOL 5 mg trong 2 mL POLYSORBATE 20 4 mg trong 2 mL SODIUM CITRATE, MẪU CHƯA ĐƯỢC CHỨNG MINH 10 mmol trong 2 mL

Bao bì # Mã hàng Mô tả gói 1 NDC: 50242-074-01 1 CARTRIDGE trong 1 CARTON 1 2 mL trong 1 CARTRIDGE

Thông tin quảng bá sản phẩm Hạng mục Tiếp thị Số ứng dụng hoặc trích dẫn chuyên khảo Ngày bắt đầu tiếp thị Ngày kết thúc tiếp thị BLA BLA020522 29/12/1995

Nutropin AQ NUSPIN 20 tiêm somatropin, dung dịch

Thông tin sản phẩm Loại sản phẩm NHÃN HIỆU THUỐC GIẢM CÂN Mã hàng (Nguồn) NDC: 50242-076 Con đường lãnh đạo BỔ SUNG Lịch trình DEA

Thành phần hoạt tính / Chất hoạt tính Tên thành phần Cơ sở của sức mạnh Sức mạnh SOMATROPIN (SOMATROPIN) SOMATROPIN 20 mg trong 2 mL

Thành phần không hoạt động Tên thành phần Sức mạnh NATRI CLORUA 17,4 mg trong 2 mL PHENOL 5 mg trong 2 mL POLYSORBATE 20 4 mg trong 2 mL SODIUM CITRATE, MẪU CHƯA ĐƯỢC CHỨNG MINH 10 mmol trong 2 mL

Bao bì # Mã hàng Mô tả gói 1 NDC: 50242-076-01 1 CARTRIDGE trong 1 CARTON 1 2 mL trong 1 CARTRIDGE

Thông tin quảng bá sản phẩm Hạng mục Tiếp thị Số ứng dụng hoặc trích dẫn chuyên khảo Ngày bắt đầu tiếp thị Ngày kết thúc tiếp thị BLA BLA020522 29/12/1995

Người ghi nhãn – Genentech, Inc. (080129000)

Thành lập
Tên	Địa chỉ	ID / FEI	Hoạt động
Genentech, Inc. (SSF)	080129000	PHÂN TÍCH (50242-075, 50242-074, 50242-076), SẢN XUẤT API (50242-075, 50242-074, 50242-076)

Genentech, Inc.