Diclofenac Sodium Topical Solution – Thông tin kê đơn, tác dụng phụ và cách sử dụng của FDA

Dạng bào chế: dung dịch tại chỗ

Chỉ định & Cách sử dụng

Diclofenac Sodium Topical Solution là một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID) được chỉ định để điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của (các) viêm xương khớp ở đầu gối.

Liều lượng & Cách dùng

2. LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG

2.1 Hướng dẫn chung

Để giảm các dấu hiệu và triệu chứng của viêm xương khớp ở đầu gối, liều khuyến cáo là 40 giọt cho mỗi đầu gối, 4 lần một ngày.

Bôi Diclofenac Sodium Topical Solution lên vùng da sạch và khô.

Để tránh bị tràn, hãy nhỏ mỗi lần 10 giọt Diclofenac Sodium Topical Solution hoặc trực tiếp lên đầu gối hoặc trước tiên vào bàn tay và sau đó lên đầu gối. Thoa đều dung dịch Natri Diclofenac xung quanh phía trước, sau và hai bên đầu gối. Lặp lại quy trình này cho đến khi nhỏ 40 giọt và đầu gối được bao phủ hoàn toàn bằng dung dịch.

Để điều trị đầu gối còn lại, nếu có triệu chứng, hãy lặp lại quy trình.

Ứng dụng của Diclofenac Sodium tại chỗ với số lượng vượt quá hoặc ít hơn liều khuyến cáo chưa được nghiên cứu và do đó không được khuyến cáo.

2.2 Các biện pháp phòng ngừa đặc biệt

Tránh tắm / tắm trong vòng ít nhất 30 phút sau khi bôi Dung dịch Natri Diclofenac lên đầu gối được điều trị.

Rửa sạch và lau khô tay sau khi sử dụng.

Không bôi Diclofenac Sodium Topical Solution lên vết thương hở.

Tránh tiếp xúc Diclofenac Sodium Topical Solution với mắt và niêm mạc.

Không áp dụng nhiệt bên ngoài và / hoặc băng bó vào đầu gối đã điều trị.

Tránh mặc quần áo lên đầu gối được điều trị bằng Diclofenac Sodium tại chỗ cho đến khi đầu gối được điều trị khô.

Bảo vệ (các) đầu gối được điều trị khỏi ánh nắng mặt trời.

Chờ cho đến khi vùng điều trị khô trước khi bôi kem chống nắng, thuốc chống côn trùng, kem dưỡng da, kem dưỡng ẩm, mỹ phẩm hoặc thuốc bôi khác vào cùng đầu gối mà bạn vừa điều trị bằng Diclofenac Sodium Topical Solution.

Cho đến khi (các) đầu gối được điều trị khô hoàn toàn, tránh tiếp xúc da kề da giữa người khác và (các) đầu gối được điều trị.

Dạng bào chế & độ mạnh

1,5% w / w dung dịch tại chỗ

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng Diclofenac Sodium Topical Solution ở những bệnh nhân quá mẫn với diclofenac sodium hoặc bất kỳ thành phần nào khác của Diclofenac Sodium Topical Solution.

Diclofenac Sodium Topical Solution được chống chỉ định ở những bệnh nhân đã từng bị hen suyễn, nổi mề đay hoặc các phản ứng dạng dị ứng sau khi dùng aspirin hoặc các NSAID khác. Các phản ứng giống phản vệ nghiêm trọng, hiếm khi gây tử vong với NSAID đã được báo cáo ở những bệnh nhân này [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.7, 5.10)].

Diclofenac Sodium Topical Solution được chống chỉ định trong phẫu thuật ghép nối động mạch vành (CABG) [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.1)].

Cảnh báo và đề phòng

5.1 Sự kiện huyết khối tim mạch

Các thử nghiệm lâm sàng đối với một số NSAID chọn lọc và không chọn lọc COX-2 đường uống trong thời gian lên đến ba năm cho thấy tăng nguy cơ biến cố huyết khối tim mạch (CV) nghiêm trọng, nhồi máu cơ tim (MI) và đột quỵ, có thể gây tử vong. Tất cả các NSAID, bao gồm Diclofenac Sodium Topical Solution và COX-2 chọn lọc và không chọn lọc bằng đường uống NSAID, có thể có nguy cơ tương tự. Bệnh nhân có bệnh CV đã biết hoặc các yếu tố nguy cơ của bệnh CV có thể có nguy cơ cao hơn. Để giảm thiểu nguy cơ có thể xảy ra biến cố CV bất lợi ở những bệnh nhân được điều trị bằng NSAID, hãy sử dụng liều hiệu quả thấp nhất trong thời gian ngắn nhất có thể. Bác sĩ và bệnh nhân nên cảnh giác trước sự phát triển của các sự kiện như vậy, ngay cả khi không có các triệu chứng CV trước đó. Thông báo cho bệnh nhân về các dấu hiệu và / hoặc triệu chứng của các sự kiện CV nghiêm trọng và các bước cần thực hiện nếu chúng xảy ra.

Hai thử nghiệm lâm sàng lớn, có đối chứng về NSAID chọn lọc COX-2 dùng đường uống để điều trị cơn đau trong 10 đến 14 ngày đầu tiên sau phẫu thuật CABG cho thấy tỷ lệ nhồi máu cơ tim và đột quỵ tăng lên [xem Chống chỉ định (4)].

Không có bằng chứng nhất quán cho thấy việc sử dụng đồng thời aspirin làm giảm nguy cơ tăng các biến cố huyết khối CV nghiêm trọng liên quan đến việc sử dụng NSAID.

Sử dụng đồng thời aspirin và NSAIDS, chẳng hạn như diclofenac, làm tăng nguy cơ mắc các biến cố nghiêm trọng về đường tiêu hóa [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.2)]

5.2 Ảnh hưởng đường tiêu hóa – Nguy cơ loét, chảy máu và thủng đường tiêu hóa

NSAID, bao gồm cả diclofenac, có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng về đường tiêu hóa (GI) bao gồm chảy máu, loét và thủng dạ dày, ruột non hoặc ruột già, có thể gây tử vong. Những tác dụng phụ nghiêm trọng này có thể xảy ra bất cứ lúc nào, có hoặc không có các triệu chứng cảnh báo, ở những bệnh nhân được điều trị bằng NSAID. Chỉ 1/5 bệnh nhân phát triển tác dụng phụ nghiêm trọng về đường tiêu hóa trên khi điều trị bằng NSAID là có triệu chứng. Loét đường tiêu hóa trên, chảy máu nhiều hoặc thủng do NSAID xảy ra ở khoảng 1% bệnh nhân được điều trị từ 3 đến 6 tháng và ở khoảng 2 đến 4% bệnh nhân được điều trị trong một năm. Những xu hướng này tiếp tục với thời gian sử dụng dài hơn, làm tăng khả năng phát triển một biến cố GI nghiêm trọng vào một thời điểm nào đó trong quá trình điều trị. Tuy nhiên, ngay cả liệu pháp ngắn hạn không phải là không có rủi ro.

Kê đơn NSAID, bao gồm Diclofenac Sodium Topical Solution, hết sức thận trọng đối với những người có tiền sử bệnh loét hoặc xuất huyết tiêu hóa. Bệnh nhân có tiền sử bệnh loét dạ dày tá tràng và / hoặc xuất huyết tiêu hóa sử dụng NSAID có nguy cơ phát triển bệnh GI chảy máu cao hơn 10 lần so với những bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ này. Các yếu tố khác làm tăng nguy cơ chảy máu đường tiêu hóa ở bệnh nhân được điều trị bằng NSAID bao gồm sử dụng đồng thời corticosteroid đường uống hoặc thuốc chống đông máu, thời gian điều trị NSAID lâu hơn, hút thuốc, sử dụng rượu, tuổi già và tình trạng sức khỏe chung kém. Hầu hết các báo cáo tự phát về các biến cố GI gây tử vong là ở những bệnh nhân cao tuổi hoặc suy nhược và do đó, cần sử dụng chế độ chăm sóc đặc biệt khi điều trị cho đối tượng này.

Để giảm thiểu nguy cơ có thể xảy ra biến cố GI bất lợi, hãy sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể. Luôn cảnh giác về các dấu hiệu và triệu chứng của loét và chảy máu GI trong khi điều trị bằng diclofencac và nhanh chóng bắt đầu đánh giá và điều trị bổ sung nếu nghi ngờ có tác dụng ngoại ý nghiêm trọng về GI. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao, hãy xem xét các liệu pháp thay thế không liên quan đến NSAID.

5.3 Tác dụng trên gan

Tăng giới hạn (ít hơn 3 lần giới hạn trên của phạm vi [ULN] bình thường) hoặc tăng transaminase lớn hơn xảy ra ở khoảng 15% bệnh nhân được điều trị bằng diclofenac đường uống trong các thử nghiệm lâm sàng về các chỉ định ngoài cơn đau cấp tính. Trong số các dấu hiệu của chức năng gan, ALT (SGPT) được khuyến cáo để theo dõi tình trạng tổn thương gan.

Trong các thử nghiệm lâm sàng về sản phẩm kết hợp diclofenac – misoprostol đường uống, sự gia tăng có ý nghĩa (tức là hơn 3 lần ULN) của AST (SGOT) xảy ra ở khoảng 2% trong số khoảng 5.700 bệnh nhân tại một thời điểm nào đó trong khi điều trị bằng diclofenac (ALT không được đo bằng tất cả các nghiên cứu).

Trong một thử nghiệm nhãn mở, có đối chứng trên 3.700 bệnh nhân được điều trị từ 2 đến 6 tháng, bệnh nhân dùng diclofenac dạng uống được theo dõi đầu tiên sau 8 tuần và 1.200 bệnh nhân được theo dõi lại sau 24 tuần. Tăng ALT và / hoặc AST có ý nghĩa xảy ra ở khoảng 4% trong số 3.700 bệnh nhân và bao gồm tăng rõ rệt (> 8 lần ULN) ở khoảng 1% trong số 3.700 bệnh nhân. Trong nghiên cứu nhãn mở này, một tỷ lệ cao hơn của ranh giới (ít hơn 3 lần ULN), trung bình (3 đến 8 lần ULN) và tăng ALT hoặc AST rõ rệt (> 8 lần ULN) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được diclofenac khi so sánh với các NSAID khác. Tăng transaminase ở bệnh nhân viêm xương khớp thường xuyên hơn ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Hầu như tất cả các mức tăng transaminase có ý nghĩa đều được phát hiện trước khi bệnh nhân có triệu chứng.

Thử nghiệm bất thường xảy ra trong 2 tháng đầu điều trị bằng diclofenac đường uống ở 42 trong số 51 bệnh nhân trong tất cả các thử nghiệm phát triển sự gia tăng rõ rệt transaminase. Trong các báo cáo sau khi đưa ra thị trường, các trường hợp ngộ độc gan do thuốc đã được báo cáo trong tháng đầu tiên, và trong một số trường hợp, trong 2 tháng đầu điều trị NSAID.

Giám sát sau khi đưa ra thị trường đã báo cáo các trường hợp phản ứng gan cắt đứt, bao gồm hoại tử gan, vàng da, viêm gan tối cấp có và không kèm theo vàng da và suy gan. Một số trường hợp được báo cáo dẫn đến tử vong hoặc phải ghép gan.

Trong một nghiên cứu đối chứng dựa trên dân số hồi cứu ở Châu Âu, 10 trường hợp tổn thương gan do thuốc diclofenac uống khi sử dụng hiện tại so với không sử dụng diclofenac có liên quan đến tỷ lệ chênh lệch tổn thương gan điều chỉnh 4 lần có ý nghĩa thống kê. Trong nghiên cứu cụ thể này, dựa trên tổng số 10 trường hợp tổn thương gan liên quan đến diclofenac, tỷ lệ chênh lệch được điều chỉnh tăng hơn nữa đối với giới tính nữ, liều 150 mg trở lên và thời gian sử dụng trên 90 ngày.

Định kỳ đo transaminase (ALT và AST) ở những bệnh nhân đang điều trị lâu dài với diclofenac, vì độc tính nặng với gan có thể phát triển mà không có tiền đề phân biệt các triệu chứng. Thời gian tối ưu để thực hiện các phép đo transaminase đầu tiên và tiếp theo không được biết. Dựa trên dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và kinh nghiệm sau khi đưa ra thị trường, theo dõi transaminase trong vòng 4 đến 8 tuần sau khi bắt đầu điều trị bằng diclofenac. Tuy nhiên, các phản ứng gan nghiêm trọng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị bằng diclofenac. Nếu các xét nghiệm gan bất thường vẫn tồn tại hoặc trầm trọng hơn, nếu các dấu hiệu lâm sàng và / hoặc các triệu chứng phù hợp với bệnh gan phát triển hoặc nếu các biểu hiện toàn thân xảy ra (ví dụ như tăng bạch cầu ái toan, phát ban, đau bụng, tiêu chảy, nước tiểu sẫm màu, v.v.), hãy ngừng ngay Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac.

Để giảm thiểu khả năng tổn thương gan sẽ trở nên nghiêm trọng giữa các lần đo transaminase, hãy thông báo cho bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng cảnh báo nhiễm độc gan (ví dụ: buồn nôn, mệt mỏi, hôn mê, tiêu chảy, ngứa, vàng da, đau hạ sườn phải và các triệu chứng “hoa mắt”), và hành động thích hợp để thực hiện nếu những dấu hiệu và triệu chứng này xuất hiện.

Để giảm thiểu nguy cơ có thể xảy ra các biến cố bất lợi liên quan đến gan ở những bệnh nhân được điều trị bằng Diclofenac Sodium Topical Solution, hãy sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể. Thận trọng khi kê đơn Diclofenac Sodium Topical Solution với các thuốc dùng đồng thời được biết là có khả năng gây độc cho gan (ví dụ: acetaminophen, một số loại thuốc kháng sinh, thuốc chống động kinh). Thận trọng bệnh nhân tránh dùng acetaminophen không được kê đơn trong khi sử dụng Diclofenac Sodium Topical Solution.

5.4 Tăng huyết áp

NSAID, bao gồm cả diclofenac, có thể dẫn đến khởi phát mới hoặc làm trầm trọng thêm bệnh tăng huyết áp đã có từ trước, một trong hai có thể góp phần làm tăng tỷ lệ biến cố CV. Thận trọng khi sử dụng NSAID, kể cả Diclofenac Sodium Topical Solution cho bệnh nhân cao huyết áp. Theo dõi chặt chẽ huyết áp (HA) trong thời gian bắt đầu điều trị NSAID và trong suốt quá trình điều trị.

Bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển, thiazid hoặc thuốc lợi tiểu quai có thể bị suy giảm đáp ứng với các liệu pháp này khi dùng NSAID.

5.5 Suy tim sung huyết và phù nề

Tình trạng ứ nước và phù nề đã được quan sát thấy ở một số bệnh nhân được điều trị bằng NSAID, bao gồm cả Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac. Thận trọng khi sử dụng Diclofenac Sodium tại chỗ cho bệnh nhân bị giữ nước hoặc suy tim.

5.6 Tác dụng thận

Thận trọng khi bắt đầu điều trị với Diclofenac Sodium Topical Solution ở những bệnh nhân bị mất nước đáng kể.

Sử dụng NSAID trong thời gian dài đã dẫn đến hoại tử nhú thận và các tổn thương thận khác. Độc tính trên thận cũng đã được thấy ở những bệnh nhân mà prostaglandin thận có vai trò bù đắp trong việc duy trì tưới máu thận. Ở những bệnh nhân này, sử dụng NSAID có thể làm giảm sự hình thành prostaglandin một cách phụ thuộc liều lượng và thứ hai là lưu lượng máu qua thận, có thể dẫn đến mất bù qua thận. Những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất bị phản ứng này là những người bị suy giảm chức năng thận, suy tim, rối loạn chức năng gan, những người đang dùng thuốc lợi tiểu và thuốc ức chế men chuyển, và người cao tuổi. Việc ngừng điều trị NSAID thường được theo sau bằng cách phục hồi về trạng thái trước khi điều trị.

Không có thông tin nào từ các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát liên quan đến việc sử dụng Diclofenac Sodium tại chỗ ở những bệnh nhân bị bệnh thận tiến triển. Do đó, không khuyến cáo điều trị bằng Diclofenac Sodium tại chỗ ở những bệnh nhân bị bệnh thận tiến triển. Nếu bắt đầu điều trị bằng Diclofenac natri tại chỗ, nên theo dõi chặt chẽ chức năng thận của bệnh nhân.

5.7 Phản ứng phản vệ

Như với các NSAID khác, phản ứng phản vệ có thể xảy ra ở những bệnh nhân không tiếp xúc trước với Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac. Không kê đơn Diclofenac Sodium tại chỗ cho bệnh nhân sử dụng bộ ba aspirin. Tổ hợp triệu chứng này thường xảy ra ở những bệnh nhân hen, những người bị viêm mũi có hoặc không kèm theo polyp mũi, hoặc những người có biểu hiện co thắt phế quản nặng, có khả năng gây tử vong sau khi dùng aspirin hoặc các NSAID khác [xem Chống chỉ định (4) và Cảnh báo và Thận trọng (5.10)]. Tìm kiếm sự trợ giúp khẩn cấp trong trường hợp xảy ra phản ứng phản vệ.

5.8 Phản ứng trên da

Không bôi Diclofenac Sodium Topical Solution lên vết thương hở trên da, nhiễm trùng, viêm hoặc viêm da tróc vảy, vì nó có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu và dung nạp của thuốc.

Các NSAID, bao gồm Diclofenac Sodium Topical Solution, có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng trên da như viêm da tróc vảy, hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN), có thể gây tử vong. Những sự kiện nghiêm trọng có thể xảy ra mà không có cảnh báo. Thông báo cho bệnh nhân về các dấu hiệu và triệu chứng của các biểu hiện da nghiêm trọng và ngừng sử dụng thuốc khi xuất hiện ban đầu trên da hoặc bất kỳ dấu hiệu quá mẫn nào khác.

5.9 Mang thai

Diclofenac Sodium Topical Solution không nên được sử dụng cho phụ nữ có thai hoặc cho con bú hoặc những người có ý định mang thai.

5.10 Bệnh hen suyễn

Bệnh nhân bị hen suyễn có thể bị hen suyễn nhạy cảm với aspirin. Việc sử dụng aspirin ở bệnh nhân hen suyễn không nhạy cảm có liên quan đến co thắt phế quản nghiêm trọng, có thể gây tử vong. Vì phản ứng chéo, bao gồm cả co thắt phế quản, giữa aspirin và các thuốc chống viêm không steroid khác đã được báo cáo ở những bệnh nhân nhạy cảm với aspirin như vậy, không dùng Diclofenac Sodium Topical Solution cho những bệnh nhân nhạy cảm với aspirin dạng này và thận trọng khi sử dụng ở những bệnh nhân bị hen suyễn từ trước.

5.11 Phơi nắng

Hướng dẫn bệnh nhân tránh tiếp xúc với ánh sáng mặt trời tự nhiên hoặc nhân tạo trên (các) đầu gối được điều trị vì các nghiên cứu trên động vật được chỉ định điều trị bằng diclofenac tại chỗ dẫn đến việc khởi phát sớm hơn các khối u da do tia cực tím gây ra. Tác dụng tiềm ẩn của Diclofenac Sodium Topical Solution trên phản ứng của da với tác hại của tia cực tím ở người chưa được biết đến.

5.12 Tiếp xúc mắt

Tránh để Diclofenac Sodium tại chỗ tiếp xúc với mắt và niêm mạc. Khuyến cáo bệnh nhân rằng nếu bị dính vào mắt, ngay lập tức rửa mắt bằng nước hoặc nước muối sinh lý và hỏi ý kiến ​​bác sĩ nếu tình trạng kích ứng vẫn còn kéo dài hơn một giờ.

5.13 Thuốc chống viêm không steroid đường uống

Sử dụng đồng thời NSAID đường uống với Diclofenac Sodium Topical Solution dẫn đến tỷ lệ xuất huyết trực tràng cao hơn, creatinine, urê và hemoglobin bất thường thường xuyên hơn. Do đó, không sử dụng liệu pháp kết hợp với Diclofenac Sodium Topical Solution và NSAID đường uống trừ khi lợi ích cao hơn nguy cơ và tiến hành đánh giá định kỳ trong phòng thí nghiệm.

5.14 Điều trị bằng corticosteroid

Diclofenac Sodium tại chỗ không thể thay thế cho corticosteroid hoặc để điều trị suy giảm corticosteroid. Việc ngừng sử dụng corticosteroid đột ngột có thể dẫn đến trầm trọng thêm bệnh do đáp ứng với corticosteroid. Đối với những bệnh nhân đang điều trị corticosteroid kéo dài, giảm dần từ từ nếu quyết định ngừng corticosteroid.

5.15 Viêm

Hoạt tính dược lý của Diclofenac Sodium Topical Solution trong việc giảm viêm, và có thể sốt, có thể làm giảm công dụng của các dấu hiệu chẩn đoán này trong việc phát hiện các biến chứng của các tình trạng đau đớn, không lây nhiễm được cho là.

5.16 Tác dụng huyết học

Tác dụng của Diclofenac Sodium Topical Solution trên chức năng tiểu cầu đã được nghiên cứu ở 10 đối tượng khỏe mạnh, dùng 80 giọt bốn lần một ngày trong 7 ngày. Không có sự thay đổi đáng kể về kết tập tiểu cầu sau một tuần điều trị [xem Dược lâm sàng (12.4)].

Thiếu máu đôi khi được thấy ở những bệnh nhân dùng NSAID. Điều này có thể là do giữ nước, mất máu đường tiêu hóa ẩn hoặc tổng thể, hoặc tác dụng được mô tả không đầy đủ trên tạo hồng cầu. Kiểm tra hemoglobin hoặc hematocrit của bệnh nhân khi sử dụng Diclofenac Sodium Topical Solution nếu họ có bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào của thiếu máu hoặc mất máu.

NSAID ức chế kết tập tiểu cầu và được chứng minh là kéo dài thời gian chảy máu ở một số bệnh nhân.

Không giống như aspirin, tác dụng của chúng đối với chức năng tiểu cầu về số lượng ít hơn, thời gian ngắn hơn và có thể hồi phục. Theo dõi cẩn thận những bệnh nhân dùng Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac, những người có thể bị ảnh hưởng bất lợi do thay đổi chức năng tiểu cầu, chẳng hạn như những bệnh nhân bị rối loạn đông máu hoặc bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu.

5.17 Giám sát

Vì loét và chảy máu đường tiêu hóa nghiêm trọng có thể xảy ra mà không có triệu chứng cảnh báo ở bệnh nhân dùng NSAID, hãy theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu hoặc triệu chứng của chảy máu đường tiêu hóa. Kiểm tra CBC và hồ sơ hóa học định kỳ ở những bệnh nhân điều trị lâu dài bằng NSAID. Ngừng dùng Diclofenac Sodium tại chỗ nếu xét nghiệm gan hoặc xét nghiệm thận bất thường vẫn tồn tại hoặc xấu đi.

Phản ứng trái ngược

6. PHẢN ỨNG CÓ LỢI

6.1 Kinh nghiệm Nghiên cứu Lâm sàng

Bởi vì các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện khác nhau, tỷ lệ phản ứng có hại quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ quan sát được trong thực tế.

Dữ liệu được mô tả dưới đây phản ánh sự tiếp xúc với Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac của 911 bệnh nhân được điều trị từ 4 đến 12 tuần (thời gian trung bình là 49 ngày) trong bảy thử nghiệm có đối chứng ở giai đoạn 3, cũng như sự phơi nhiễm của 793 bệnh nhân được điều trị trong một nghiên cứu nhãn mở, bao gồm 463 bệnh nhân điều trị ít nhất 6 tháng và 144 bệnh nhân điều trị ít nhất 12 tháng. Độ tuổi trung bình của dân số xấp xỉ 60 tuổi, 89% bệnh nhân là người da trắng, 64% là nữ giới và tất cả bệnh nhân đều bị thoái hóa khớp nguyên phát. Các tác dụng ngoại ý thường gặp nhất với Diclofenac Sodium Topical Solution là phản ứng da tại chỗ. Những sự kiện này là lý do phổ biến nhất để rút khỏi nghiên cứu.

Phản ứng của trang ứng dụng:

Trong các thử nghiệm có đối chứng, các tác dụng ngoại ý liên quan đến điều trị phổ biến nhất ở bệnh nhân dùng Diclofenac Sodium Topical Solution là phản ứng da tại chỗ. Các phản ứng tại chỗ bôi thuốc được đặc trưng bởi một hoặc nhiều biểu hiện sau: khô, ban đỏ, cứng da, mụn nước, dị cảm, ngứa, giãn mạch, mụn trứng cá và mày đay. Các phản ứng này thường gặp nhất là khô da (32%), viêm da tiếp xúc đặc trưng bởi ban đỏ và dát đỏ da (9%), viêm da tiếp xúc với mụn nước (2%) và ngứa (4%). Trong một thử nghiệm có đối chứng, tỷ lệ viêm da tiếp xúc với mụn nước cao hơn (4%) đã được quan sát thấy sau khi điều trị 152 đối tượng với sự kết hợp của Diclofenac Sodium Topical Solution và diclofenac đường uống. Trong nghiên cứu an toàn dài hạn không được kiểm soát trên nhãn mở,

Các sự kiện bất lợi thường gặp đối với lớp NSAID:

Trong các thử nghiệm có đối chứng, các đối tượng được điều trị bằng Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac gặp một số tác dụng phụ liên quan đến nhóm NSAID thường xuyên hơn so với các đối tượng sử dụng giả dược (táo bón, tiêu chảy, khó tiêu, buồn nôn, đầy hơi, đau bụng, phù nề; xem Bảng 1). Sự kết hợp của Diclofenac natri tại chỗ và diclofenac uống, so với diclofenac uống, dẫn đến tỷ lệ xuất huyết trực tràng cao hơn (3% so với dưới 1%) và creatinine bất thường thường xuyên hơn (12% so với 7%), urê (20% so với 12%), và hemoglobin (13% so với 9%), nhưng không có sự khác biệt về sự gia tăng của transaminase gan.

Bảng 1: liệt kê tất cả các phản ứng có hại xảy ra ở ≥1% bệnh nhân dùng Dung dịch tại chỗ natri Diclofenac, trong đó tỷ lệ trong nhóm Dung dịch bôi ngoài natri Diclofenac vượt quá giả dược, từ bảy nghiên cứu có đối chứng được thực hiện ở bệnh nhân viêm xương khớp. Vì các thử nghiệm này có thời lượng khác nhau, các tỷ lệ phần trăm này không tính tỷ lệ xuất hiện tích lũy.

Bảng 1: Các phản ứng có hại xảy ra ở ≥1% bệnh nhân được điều trị bằng

Diclofenac Natri Giải pháp tại chỗ trong các thử nghiệm đối chứng với giả dược và đường uống.

6.2 Kinh nghiệm sau khi tiếp thị

Trong quá trình giám sát sau khi đưa ra thị trường Mỹ, các phản ứng phụ sau đây đã được báo cáo trong quá trình sử dụng Diclofenac Sodium Topical Solution sau khi được phê duyệt. Bởi vì những phản ứng này được báo cáo một cách tự nguyện từ một quần thể có quy mô không chắc chắn, không phải lúc nào cũng có thể ước tính một cách đáng tin cậy tần suất của chúng hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả với việc tiếp xúc với thuốc.

Toàn thân: đau bụng, chấn thương do tai nạn, phản ứng dị ứng, suy nhược, đau lưng, mùi cơ thể, đau ngực, phù nề, phù mặt, hôi miệng, nhức đầu, thiếu tác dụng của thuốc, cứng cổ, đau

Tim mạch: hồi hộp, rối loạn tim mạch

Tiêu hóa: tiêu chảy, khô miệng, khó tiêu, viêm dạ dày ruột, giảm cảm giác thèm ăn, loét miệng, buồn nôn, xuất huyết trực tràng, viêm loét miệng

Chuyển hóa và dinh dưỡng: tăng creatinine

Cơ xương: chuột rút ở chân, đau cơ

Thần kinh: trầm cảm, chóng mặt, buồn ngủ, hôn mê, dị cảm, dị cảm tại vị trí ứng dụng

Hô hấp: hen suyễn, khó thở, thanh quản, viêm thanh quản, viêm họng.

Da và Phần phụ: Tại Vị trí Ứng dụng: viêm da tiếp xúc, viêm da tiếp xúc với mụn nước, da khô, ngứa, phát ban; Các phản ứng có hại cho da và phần phụ khác: chàm, phát ban, ngứa, đổi màu da, mày đay

Các giác quan đặc biệt: thị lực bất thường, mờ mắt, đục thủy tinh thể, đau tai, rối loạn mắt, đau mắt, chán vị

Để báo cáo CÁC PHẢN ỨNG TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN, hãy liên hệ với Teligent Pharma, Inc. theo số 1-856-697-1441 hoặc FDA theo số 1-800-332-1088 hoặc www.fda.gov/medwatch.

Tương tác thuốc

7. TƯƠNG TÁC THUỐC

Tương tác thuốc khi sử dụng Diclofenac Sodium Topical Solution chưa được nghiên cứu. Các tương tác thuốc sau đây [mục 7.1 đến 7.7] được ghi nhận đối với natri diclofenac đường uống.

7.1 Aspirin

Khi dùng diclofenac cùng với aspirin, sự gắn kết của diclofenac với protein bị giảm, mặc dù độ thanh thải của diclofenac tự do không bị thay đổi. Ý nghĩa lâm sàng của tương tác này không được biết; tuy nhiên, cũng như các NSAID khác, thường không khuyến cáo dùng đồng thời diclofenac và aspirin vì khả năng tăng tác dụng phụ.

7.2 Thuốc chống đông máu

Tác dụng của thuốc chống đông máu như warfarin và NSAID đối với chảy máu GI là hiệp đồng, do đó người dùng cả hai loại thuốc cùng nhau có nguy cơ chảy máu GI nghiêm trọng cao hơn so với người dùng một mình thuốc.

7.3 Chất ức chế ACE

NSAID có thể làm giảm tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển (ACE). Cân nhắc tương tác này ở những bệnh nhân dùng NSAID đồng thời với thuốc ức chế men chuyển.

7.4 Thuốc lợi tiểu

Các nghiên cứu lâm sàng cũng như các quan sát sau khi đưa ra thị trường cho thấy NSAID có thể làm giảm tác dụng lợi tiểu natri của furosemide và thiazide ở một số bệnh nhân. Đáp ứng được cho là do ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận. Trong khi điều trị đồng thời với NSAID, hãy quan sát bệnh nhân chặt chẽ để tìm các dấu hiệu suy thận [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.6)], cũng như để đảm bảo hiệu quả lợi tiểu.

7,5 Lithium

NSAID đã làm tăng nồng độ lithi huyết tương và giảm độ thanh thải lithi ở thận. Nồng độ lithi tối thiểu trung bình tăng 15% và độ thanh thải ở thận giảm khoảng 20%. Những tác dụng này được cho là do NSAID ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận. Do đó, khi sử dụng đồng thời NSAID, bao gồm diclofenac và lithi, hãy quan sát bệnh nhân cẩn thận để tìm các dấu hiệu ngộ độc lithi.

7.6 Methotrexate

NSAID đã được báo cáo là có khả năng ức chế cạnh tranh sự tích tụ methotrexate trong các lát thận thỏ. Điều này có thể chỉ ra rằng chúng có thể làm tăng độc tính của methotrexate. Thận trọng khi NSAID, bao gồm diclofenac, được dùng đồng thời với methotrexate.

7.7 Cyclosporine

Diclofenac, giống như các NSAID khác, có thể ảnh hưởng đến các prostaglandin ở thận và làm tăng độc tính của một số loại thuốc. Do đó, điều trị đồng thời với diclofenac có thể làm tăng độc tính trên thận của cyclosporin.

Thận trọng khi dùng đồng thời diclofenac với cyclosporin.

7.8 Thuốc chống viêm không steroid đường uống

Sử dụng đồng thời NSAID đường uống với Dung dịch tại chỗ natri Diclofenac đã được đánh giá trong một thử nghiệm có đối chứng pha 3 và kết hợp với diclofenac đường uống, so với chỉ dùng diclofenac đường uống, dẫn đến tỷ lệ xuất huyết trực tràng cao hơn (3% so với dưới 1%), và thường xuyên hơn bất thường creatinine (12% so với 7%), urê (20% so với 12) và hemoglobin (13% so với 9%). Do đó, không sử dụng liệu pháp kết hợp với Diclofenac Sodium Topical Solution và NSAID đường uống trừ khi lợi ích cao hơn nguy cơ và tiến hành đánh giá định kỳ trong phòng thí nghiệm.

7.9 Điều trị tại chỗ

Hướng dẫn bệnh nhân rằng trước khi thoa kem chống nắng, thuốc chống côn trùng, kem dưỡng da, kem dưỡng ẩm, mỹ phẩm hoặc thuốc bôi khác lên cùng bề mặt da của đầu gối được điều trị bằng Diclofenac Sodium Topical Solution, họ phải đợi cho đến khi vùng điều trị khô hoàn toàn.

Sử dụng trong các quần thể cụ thể

8. SỬ DỤNG TRONG DÂN SỐ CỤ THỂ

8.1 Mang thai

Mang thai loại C trước 30 tuần tuổi thai; Loại D bắt đầu từ 30 tuần tuổi thai.

Tác dụng gây quái thai:

Không có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát về Diclofenac Sodium Topical Solution ở phụ nữ có thai. Phụ nữ có thai không nên sử dụng Diclofenac Sodium Topical Solution vì việc sử dụng an toàn chưa được xác định đầy đủ và bắt đầu từ 30 tuần tuổi thai, phụ nữ mang thai nên tránh dùng diclofenac và các NSAID khác vì có thể xảy ra tình trạng đóng ống động mạch sớm ở thai nhi. Các nghiên cứu phát triển trên động vật đã chứng minh rằng sử dụng natri diclofenac không gây quái thai mặc dù gây độc cho mẹ và độc cho thai nhi ở chuột ở liều lên đến 20 mg / kg / ngày (gấp 0,6 lần liều khuyến cáo tối đa cho người [MRHD] là 154 mg / ngày dựa trên so sánh diện tích bề mặt cơ thể), và ở chuột và thỏ với liều lên đến 10 mg / kg / ngày (MRHD xấp xỉ 0,6 lần và 1,3 lần tương ứng).

Tác dụng không gây quái thai:

Ở chuột, liều diclofenac gây độc cho mẹ có liên quan đến chứng khó sinh, kéo dài thời gian mang thai, giảm trọng lượng và tăng trưởng của thai nhi, và giảm khả năng sống sót của thai nhi.

8.2 Lao động và sinh đẻ

Chưa rõ tác dụng của Diclofenac Sodium Topical Solution trên chuyển dạ và sinh nở ở phụ nữ có thai. Trong các nghiên cứu trên chuột, việc mẹ tiếp xúc với diclofenac, cũng như với các thuốc NSAID khác, được biết là ức chế tổng hợp prostaglandin, làm tăng tỷ lệ đẻ khó, chậm sinh và giảm tỷ lệ sống của con cái.

8.3 Bà mẹ cho con bú

Người ta không biết liệu thuốc này có bài tiết qua sữa mẹ hay không; tuy nhiên, có một báo cáo trường hợp trong tài liệu chỉ ra rằng diclofenac có thể được phát hiện ở hàm lượng thấp trong sữa mẹ. Bởi vì nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và do khả năng xảy ra phản ứng có hại nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ từ Diclofenac Sodium Topical Solution, nên đưa ra quyết định ngưng cho con bú hay ngừng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

8.4 Sử dụng cho Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả trên bệnh nhi chưa được thiết lập.

8.5 Sử dụng cho người già

Trong số 911 bệnh nhân được điều trị bằng Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac trong bảy thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 3 có đối chứng, 444 đối tượng từ 65 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt liên quan đến tuổi về tỷ lệ các tác dụng phụ. Trong số 793 bệnh nhân được điều trị bằng Diclofenac Sodium Topical Solution trong một thử nghiệm an toàn trên nhãn mở, 334 đối tượng từ 65 tuổi trở lên bao gồm 107 đối tượng 75 tuổi trở lên. Không có sự khác biệt về tỷ lệ các tác dụng ngoại ý khi tiếp xúc lâu dài với Diclofenac Sodium Topical Solution cho nhóm người cao tuổi này. Như với bất kỳ NSAID nào, thận trọng khi điều trị cho người cao tuổi (65 tuổi trở lên) và có thể hữu ích để theo dõi chức năng thận vì họ có nhiều khả năng bị giảm chức năng thận cơ bản.

Quá liều lượng

Chưa có kinh nghiệm nào về quá liều với Diclofenac Sodium Topical Solution.

Các triệu chứng sau khi dùng quá liều NSAID cấp tính thường giới hạn ở trạng thái hôn mê, buồn ngủ, buồn nôn, nôn và đau thượng vị, thường có thể hồi phục khi được chăm sóc hỗ trợ. Xuất huyết tiêu hóa có thể xảy ra. Có thể xảy ra tăng huyết áp, suy thận cấp, suy hô hấp và hôn mê, nhưng rất hiếm. Phản ứng phản vệ đã được báo cáo khi uống NSAID được điều trị và có thể xảy ra sau khi dùng quá liều.

Quản lý bệnh nhân bằng cách sử dụng dịch vụ chăm sóc hỗ trợ và điều trị sau khi dùng quá liều NSAID. Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Không khuyến cáo gây nôn do có khả năng hít phải và gây kích ứng đường hô hấp sau đó bởi DMSO có trong Dung dịch tại chỗ natri Diclofenac. Có thể chỉ định dùng than hoạt (60 đến 100 g ở người lớn, 1 đến 2 g / kg ở trẻ em) và / hoặc thuốc tẩy thẩm thấu ở những bệnh nhân được thấy trong vòng 4 giờ sau khi uống có các triệu chứng hoặc sau khi dùng quá liều (5 đến 10 lần so với liều thông thường ). Bài niệu cưỡng bức, kiềm hóa nước tiểu, thẩm tách máu hoặc truyền máu có thể không hữu ích do liên kết với protein cao.

Để biết thêm thông tin về điều trị quá liều, hãy gọi cho trung tâm kiểm soát chất độc (1-800-222-1222).

Sự miêu tả

Diclofenac Sodium Topical Solution là một dung dịch trong suốt, không màu đến màu hồng cam nhạt để bôi tại chỗ.

Diclofenac Sodium Topical Solution chứa 1,5% w / w diclofenac natri, một dẫn xuất của axit benzenacetic là một loại thuốc chống viêm không steroid (NSAID), được chỉ định về mặt hóa học là 2 – [(2,6dichlorophenyl) amino] -benzeneacetic axit, muối monosodium. Khối lượng phân tử là 318,14. Công thức phân tử của nó là C14H10Cl2NNaO2 và nó có công thức cấu tạo sau:

Mỗi 1 mL dung dịch chứa 16,05 mg natri diclofenac. Ngoài ra Diclofenac Sodium Topical Solution có chứa những thành phần không hoạt động sau: dimethyl sulfoxide USP (DMSO, 45,5% w / w), propylene glycol, rượu, glycerin và nước tinh khiết.

Dược lý lâm sàng

12. DƯỢC LÂM SÀNG

12.1 Cơ chế hoạt động

Cơ chế hoạt động của diclofenac tương tự như các thuốc chống viêm không steroid khác. Diclofenac ức chế enzym, cyclooxygenase (COX), một thành phần ban đầu của dòng axit arachidonic, dẫn đến việc giảm sự hình thành các prostaglandin, thromboxan và prostacylin. Người ta chưa hoàn toàn hiểu được việc giảm tổng hợp các hợp chất này dẫn đến hiệu quả điều trị như thế nào.

12.2 Dược lực học

Diclofenac, thành phần hoạt chất của Diclofenac Sodium Topical Solution có tác dụng chống viêm, chống ung thư và hạ sốt.

12.3 Dược động học

Sau khi sử dụng tại chỗ cho người tình nguyện khỏe mạnh một lần và nhiều liều tối đa Diclofenac Sodium tại chỗ, 40 giọt (khoảng 1,2 mL) vào mỗi đầu gối (tổng liều 80 giọt), các thông số dược động học của diclofenac sau đây thu được: (xem Bảng 2).

Bảng 2: Liều một lần (80 giọt) và Nhiều liều (80 giọt bốn lần mỗi ngày trong 7 ngày) Diclofenac Sodium tại chỗ Dung dịch tại chỗ Các thông số dược động học

Natri diclofenac

Người lớn bình thường [N = 18] Người lớn bình thường [N = 19]

Dược động học (Tuổi: 18-55 tuổi) (Tuổi: 18-55 tuổi) Thông số

Liều đơn Nhiều liều

Bốn lần mỗi ngày trong 7 ngày

AUC0-t 177,5 ± 72,6 ng.h / mL 695,4 ± 348,9 ng.h / mL

AUC0-inf 196,3 ± 68,5 ng.h / mL 745,2 ± 374,7 ng.h / mL

Cmax huyết tương 8,1 ± 5,9 ng / mL 19,4 ± 9,3 ng / mL

Tmax huyết tương (h) 11,0 ± 6,4 4,0 ± 6,5

Huyết tương t1 / 2 (h) 36,7 ± 20,8 79,0 ± 38,1

Kel (h-1) 0,024 ± 0,010 0,011 ± 0,004

CL / F (L / h) 244,7 ± 84,7 * –

* Tổng thanh thải cơ thể rõ ràng

Sự hấp thụ

Tiếp xúc toàn thân với diclofenac khi bôi Diclofenac natri tại chỗ (4 lần mỗi ngày trong 1 tuần) xấp xỉ 1/3 so với tiếp xúc toàn thân với diclofenac khi bôi Solaraze (gel bôi diclofenac) (hai lần mỗi ngày trong 4 tuần).

Phân phối

Diclofenac liên kết hơn 99% với protein huyết thanh người, chủ yếu với albumin.

Diclofenac khuếch tán vào và ra khỏi dịch khớp. Sự khuếch tán vào khớp xảy ra khi nồng độ huyết tương cao hơn nồng độ trong dịch khớp, sau đó quá trình này đảo ngược lại và nồng độ dịch khớp cao hơn nồng độ huyết tương. Người ta không biết liệu sự khuếch tán vào khớp có đóng vai trò gì trong hiệu quả của diclofenac hay không.

Sự trao đổi chất

Năm chất chuyển hóa diclofenac đã được xác định trong huyết tương và nước tiểu của con người. Các chất chuyển hóa bao gồm 4’hydroxy-, 5-hydroxy-, 3′-hydroxy-, 4 ‘, 5-dihydroxy- và 3′-hydroxy-4′-methoxy diclofenac. Chất chuyển hóa chính của diclofenac, 4′-hydroxy-diclofenac, có hoạt tính dược lý rất yếu. Sự hình thành 4′-hydroxy diclofenac chủ yếu qua trung gian CPY2C9. Cả diclofenac và các chất chuyển hóa oxy hóa của nó đều trải qua quá trình glucuronid hóa hoặc sulfat hóa, sau đó là bài tiết bilIary. Acylglucuronidation qua trung gian UGT2B7 và oxy hóa qua trung gian CPY2C8 cũng có thể đóng một vai trò trong chuyển hóa diclofenac. CYP3A4 chịu trách nhiệm hình thành các chất chuyển hóa nhỏ, 5-hydroxy và 3’-hydroxy-diclofenac.

Bài tiết

Diclofenac được thải trừ qua quá trình chuyển hóa và bài tiết qua nước tiểu và mật sau đó của glucuronid và các liên hợp sulfat của các chất chuyển hóa.

Ít hoặc không có diclofenac dạng không biến đổi tự do được bài tiết qua nước tiểu.

Quần thể đặc biệt

Trẻ em: Dược động học của Diclofenac Sodium Topical Solution chưa được nghiên cứu ở bệnh nhi.

Chủng tộc: Sự khác biệt về dược động học do chủng tộc chưa được nghiên cứu.

12.4 Tiểu cầu

Tác động của Diclofenac Sodium Topical Solution trên chức năng tiểu cầu được đánh giá ở 10 người tình nguyện khỏe mạnh như một nghiên cứu phụ của nghiên cứu dược động học đa liều [xem Dược động học (12.3)]. Thời gian kết tập tiểu cầu trung bình (phạm vi) sau khi kích thích với adenosine diphosphate, collagen, epinephrine và arachidonic acid là 101,3% (73,3 đến 128,1), 99,8% (69,6 đến 112,9), 109,9% (66,2 đến 178,1) và 99,0% (15,5 đến 126,6 ) của giá trị cơ sở, tương ứng. Những kết quả này chỉ ra rằng không có ảnh hưởng đến kết tập tiểu cầu sau khi áp dụng liều tối đa trên lâm sàng trong 7 ngày [xem Dược động học (12.3)].

Độc chất học không lâm sàng

13. ĐỘC TÍNH KHÔNG TIỂU HỌC

13.1 Sinh ung thư, Gây đột biến, Suy giảm khả năng sinh sản

Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư ở chuột nhắt và chuột cống được sử dụng natri diclofenac, như một thành phần trong chế độ ăn uống trong 2 năm không dẫn đến sự gia tăng đáng kể tỷ lệ khối u ở liều lên đến 2 mg / kg / ngày tương ứng với khoảng 0,35 lần và 0,7 lần (chuột và chuột cống, tương ứng ) của liều dùng tại chỗ tối đa cho người (MRHD) của Diclofenac Sodium Topical Solution (dựa trên khả dụng sinh học rõ ràng và so sánh diện tích bề mặt cơ thể).

Trong một nghiên cứu về khả năng gây ung thư da được thực hiện ở chuột bạch tạng, việc sử dụng diclofenac natri tại chỗ hàng ngày trong hai năm với nồng độ lên tới 0,035% diclofenac natri (nồng độ natri diclofenac thấp hơn 43 lần so với hiện tại trong Diclofenac natri bôi) không làm tăng tỷ lệ mắc ung thư.

Trong một nghiên cứu về khả năng gây ung thư được thực hiện ở chuột không có lông, việc bôi natri diclofenac tại chỗ với liều lên đến 0,035% natri diclofenac (nồng độ natri diclofenac thấp hơn 43 lần so với hiện tại trong Dung dịch bôi ngoài natri Diclofenac) dẫn đến thời gian khởi phát khối u trung bình sớm hơn.

Gây đột biến: Diclofenac không gây đột biến hoặc sinh chất trong một loạt các xét nghiệm độc tính gen bao gồm xét nghiệm đột biến ngược của vi khuẩn, xét nghiệm đột biến điểm u lympho trong ống nghiệm chuột, nghiên cứu quang sai nhiễm sắc thể trong tế bào buồng trứng chuột hamster Trung Quốc trong ống nghiệm và xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể chuột in vivo của xương tế bào tuỷ.

Suy giảm khả năng sinh sản: Các nghiên cứu về khả năng sinh sản chưa được thực hiện với Diclofenac Sodium Topical Solution. Diclofenac natri dùng cho chuột đực và chuột cái với liều lên đến 4 mg / kg / ngày (gấp 1,4 lần MRHD của Diclofenac natri tại chỗ dựa trên sinh khả dụng rõ ràng và so sánh diện tích bề mặt cơ thể) không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản. Các nghiên cứu đã không được thực hiện để xác định mức độ an toàn của DMSO đối với khả năng sinh sản.

13.2 Độc tính động vật và / hoặc Dược lý học

Hiệu ứng mắt

Không có tác dụng phụ nào được ghi nhận khi sử dụng soi đáy mắt gián tiếp sau khi bôi da nhiều ngày cho chuột trong 26 tuần và nhỏ trong 52 tuần DMSO ở nồng độ gấp đôi nồng độ được tìm thấy trong Diclofenac Sodium Topical Solution. Các nghiên cứu đã được công bố về việc sử dụng DMSO qua da hoặc đường uống cho thỏ, chó và lợn đã mô tả những thay đổi khúc xạ của độ cong thấu kính và các sợi vỏ não cho thấy những thay đổi về cận thị và / hoặc tỷ lệ mờ hoặc đổi màu của thấu kính khi đánh giá bằng phương pháp soi sinh học bằng đèn khe, mặc dù không có bất thường ở mắt đã được quan sát thấy ở khỉ rhesus khi điều trị bằng đường uống hoặc da hàng ngày với DMSO trong 9 đến 18 tháng.

Các nghiên cứu lâm sàng

14. NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

14.1 Các nghiên cứu tổng thể về thoái hóa khớp gối Việc sử dụng Diclofenac Sodium tại chỗ để điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của viêm xương khớp đầu gối đã được đánh giá trong hai thử nghiệm mù đôi có đối chứng được thực hiện ở Mỹ và Canada, liên quan đến những bệnh nhân được điều trị bằng Diclofenac Sodium Giải pháp tại chỗ với liều 40 giọt bốn lần một ngày trong 12 tuần. Diclofenac Sodium Topical Solution được so sánh với giả dược tại chỗ (2,3% DMSO với các tá dược khác) và / hoặc dung dịch xe tại chỗ (45,5% w / w DMSO với các tá dược khác), được bôi trực tiếp vào đầu gối của nghiên cứu. Trong cả hai thử nghiệm, điều trị bằng Diclofenac Sodium Topical Solution dẫn đến cải thiện lâm sàng có ý nghĩa thống kê so với giả dược và / hoặc phương tiện, ở cả ba biến hiệu quả chính – đau, chức năng thể chất (Western Ontario và McMaster University LK3). 1 Chỉ số OA (WOMAC) các chỉ số về đau và chức năng thể chất) và Đánh giá sức khỏe tổng thể của bệnh nhân (POHA) / Đánh giá toàn cầu của bệnh nhân (PGA). Các kết quả số được tóm tắt trong Bảng 3 và 4.

Bảng 3: Thay đổi kết quả điều trị sau 12 tuần điều trị trong một nghiên cứu về hiệu quả của Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac

Học1

Điểm cơ bản trung bình và sự thay đổi trung bình của các biến hiệu quả sau 12 tuần điều trị

Biến hiệu quả	Đường cơ sở trung bình Ghi bàn	Natri diclofenac N = 154	Giả dược tại chỗ * N = 155	Xe chuyên đề N = 161
Điểm đau của WOMAC (Likert 3.1, 0-20)	13	-6.0	-4,7	-4,7
Điểm thể lực của WOMAC (LIkert 3.1, 0-68)	42	-15,7	-12,3	-12,1
POHA (0-4)	2.3	-1.0	-0,4	-0,6

* công thức giả dược bao gồm 2,3% DMSO

+ công thức xe bao gồm 45,5% DMSO

Bảng 4: Thay đổi kết quả điều trị sau 12 tuần điều trị trong một nghiên cứu về hiệu quả của Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac

Nghiên cứu II

Điểm cơ bản trung bình và sự thay đổi trung bình của các biến hiệu quả sau 12 tuần điều trị

Biến hiệu quả	Đường cơ sở trung bình Ghi bàn	Natri diclofenac N = 154	Xe chuyên đề N = 161
Điểm đau của WOMAC (Likert 3.1, 0-20)	13	-5,9	-4,4
Điểm thể lực của WOMAC (LIkert 3.1, 0-68)	42	-15,3	-10,3
PGA (0-4)	3.1	-1,3	-1.0

* công thức xe bao gồm 45,5% DMSO

Cách cung cấp & lưu trữ và xử lý

16. CÁCH CUNG CẤP / BẢO QUẢN VÀ XỬ LÝ

Dung dịch tại chỗ natri diclofenac được cung cấp dưới dạng dung dịch trong suốt, không màu đến nhạt màu hồng cam chứa 16,05 mg natri diclofenac trên mỗi mL dung dịch, đựng trong chai polyetylen tỷ trọng cao màu trắng với nắp nhỏ giọt màu trắng.

Số và kích thước NDC

Lưu trữ

Bảo quản ở 25 ° C (77 ° F); các chuyến du ngoạn được phép đến 15 ° đến 30 ° C (59 ° đến 86 ° F) [Xem Nhiệt độ phòng có kiểm soát của USP].

Thông tin tư vấn cho bệnh nhân

17. THÔNG TIN ĐỒNG HÀNH BỆNH NHÂN

Xem Ghi nhãn Bệnh nhân được FDA chấp thuận (Hướng dẫn Thuốc và Hướng dẫn Sử dụng).

17.1 Hướng dẫn cho Bệnh nhân / Người chăm sóc

Thông báo cho bệnh nhân những thông tin sau đây trước khi bắt đầu điều trị bằng NSAID và định kỳ trong suốt quá trình điều trị đang diễn ra. Khuyến khích bệnh nhân đọc Hướng dẫn về Thuốc NSAID đi kèm với mỗi đơn thuốc được cấp phát trước khi sử dụng Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac [xem Hướng dẫn Thuốc và Hướng dẫn Sử dụng].

17.2 Ảnh hưởng tim mạch

Diclofenac Sodium Topical Solution, giống như các NSAID khác, có thể gây ra các phản ứng phụ nghiêm trọng về DV, chẳng hạn như MI

Diclofenac Sodium Topical Solution, giống như các NSAID khác, có thể gây ra các tác dụng phụ DV nghiêm trọng, chẳng hạn như MI hoặc đột quỵ, có thể dẫn đến nhập viện và thậm chí tử vong. Mặc dù các sự kiện CV nghiêm trọng có thể xảy ra mà không có triệu chứng cảnh báo, hãy hướng dẫn bệnh nhân cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng của đau ngực, khó thở, nói lắp và yêu cầu tư vấn y tế khi quan sát bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng chỉ định nào. Thông báo cho bệnh nhân về tầm quan trọng của việc theo dõi này [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.1)].

17.3 Tác động tiêu hóa

Diclofenac Sodium Topical Solution, giống như các NSAID khác, có thể gây khó chịu về đường tiêu hóa và hiếm khi gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng về đường tiêu hóa, chẳng hạn như loét và chảy máu, có thể dẫn đến nhập viện và thậm chí tử vong. Mặc dù loét và chảy máu đường tiêu hóa nghiêm trọng có thể xảy ra mà không có triệu chứng cảnh báo, hãy thông báo cho bệnh nhân để cảnh giác các dấu hiệu và triệu chứng của loét và chảy máu, đồng thời hỏi ý kiến ​​bác sĩ khi quan sát bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào bao gồm đau thượng vị, khó tiêu, melena nôn trớ. Hướng dẫn bệnh nhân tầm quan trọng của việc theo dõi này [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.2)].

17.4 Độc tính trên gan

Thông báo cho bệnh nhân các dấu hiệu và triệu chứng cảnh báo của nhiễm độc gan (ví dụ, buồn nôn, mệt mỏi, hôn mê, ngứa, vàng da, đau hạ sườn phải và các triệu chứng “giống cúm”). Nếu những điều này xảy ra, hãy hướng dẫn bệnh nhân ngừng điều trị với Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac và tìm kiếm liệu pháp y tế ngay lập tức [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.3)].

17.5 Phản ứng có hại trên da

Diclofenac Sodium Topical Solution, giống như các NSAID khác, có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng trên da toàn thân như viêm da tróc vảy, SJS và TEN, có thể dẫn đến nhập viện và thậm chí tử vong. Mặc dù các phản ứng da toàn thân nghiêm trọng có thể xảy ra mà không có dấu hiệu báo trước, nhưng hãy hướng dẫn bệnh nhân cảnh giác với các dấu hiệu và triệu chứng của phát ban và mụn nước trên da, sốt hoặc các dấu hiệu mẫn cảm khác như ngứa, và yêu cầu tư vấn y tế khi quan sát thấy bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào. [xem Cảnh báo và Đề phòng (5.8)].

Khuyên bệnh nhân ngừng ngay dung dịch Diclofenac Sodium tại chỗ nếu họ phát triển bất kỳ loại phát ban tổng quát nào và liên hệ với bác sĩ của họ càng sớm càng tốt.

Diclofenac Sodium Topical Solution có thể gây ra phản ứng cục bộ trên da tại vị trí bôi thuốc. Khuyên bệnh nhân liên hệ với bác sĩ của họ càng sớm càng tốt nếu họ phát triển bất kỳ loại phát ban khu trú tại chỗ.

Hướng dẫn bệnh nhân không bôi Diclofenac Sodium Topical Solution lên vết thương hở trên da, nhiễm trùng, viêm hoặc viêm da tróc vảy vì có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu và giảm khả năng dung nạp của thuốc.

Hướng dẫn bệnh nhân đợi cho đến khi khu vực được điều trị bằng Diclofenac Sodium Topical Solution khô hoàn toàn trước khi thoa kem chống nắng, thuốc chống côn trùng, kem dưỡng da, kem dưỡng ẩm, mỹ phẩm hoặc thuốc bôi khác.

Hướng dẫn bệnh nhân giảm thiểu hoặc tránh để (các) đầu gối được điều trị tiếp xúc với ánh nắng tự nhiên hoặc nhân tạo.

17,6 Tăng cân và Phù nề

Hướng dẫn bệnh nhân báo cáo ngay cho bác sĩ các dấu hiệu hoặc triệu chứng của tăng cân hoặc phù nề không rõ nguyên nhân sau khi điều trị bằng Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac [xem phần Cảnh báo và Thận trọng (5.5)].

17.7 Phản ứng phản vệ

Thông báo cho bệnh nhân các dấu hiệu của phản ứng phản vệ (ví dụ như khó thở, sưng mặt hoặc cổ họng). Nếu những điều này xảy ra, hãy hướng dẫn bệnh nhân tìm kiếm sự trợ giúp khẩn cấp ngay lập tức [xem Cảnh báo và Thận trọng (5.7)].

17.8 Ảnh hưởng khi mang thai

Hướng dẫn bệnh nhân đang mang thai hoặc có ý định mang thai không sử dụng Diclofenac Sodium tại chỗ [xem Sử dụng trong các nhóm dân số cụ thể (8.1) và Suy giảm khả năng sinh sản (13.1)].

17,9 Phơi sáng mắt

Hướng dẫn bệnh nhân tránh tiếp xúc với Diclofenac Sodium tại chỗ với mắt và niêm mạc. Khuyến cáo bệnh nhân rằng nếu bị dính vào mắt, ngay lập tức rửa mắt bằng nước hoặc nước muối sinh lý và hỏi ý kiến ​​bác sĩ nếu tình trạng kích ứng vẫn còn kéo dài hơn một giờ.

17.10 Phòng ngừa phơi nhiễm thứ cấp

Hướng dẫn bệnh nhân tránh tiếp xúc da kề da giữa người khác và (các) đầu gối đã bôi Dung dịch Natri Diclofenac cho đến khi (các) đầu gối khô hẳn.

Hướng dẫn dùng thuốc cho Thuốc chống viêm không steroid (NSAID)

(Xem phần cuối của Hướng dẫn Thuốc này để biết danh sách các loại thuốc NSAID theo toa.)

Thông tin quan trọng nhất mà tôi nên biết về các loại thuốc được gọi là Thuốc Chống Viêm Không Steroid (NSAID) là gì?

Thuốc NSAID có thể làm tăng nguy cơ bị đau tim hoặc đột quỵ có thể dẫn đến tử vong.

Cơ hội này tăng lên:

khi sử dụng thuốc NSAID lâu hơn ở những người bị bệnh tim

Thuốc NSAID không bao giờ được sử dụng ngay trước hoặc sau khi phẫu thuật tim được gọi là “ghép nối động mạch vành (CABG).”

Thuốc NSAID có thể gây loét và chảy máu trong dạ dày và ruột bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị. Loét và chảy máu:

có thể xảy ra mà không có triệu chứng báo trước có thể gây tử vong

Khả năng một người bị loét hoặc chảy máu tăng lên khi:

dùng các loại thuốc có tên “corticosteroid” và “thuốc chống đông máu” còn hút thuốc, uống rượu, tuổi già sức khỏe kém

Thuốc NSAID chỉ nên được sử dụng:

chính xác như quy định

ở liều thấp nhất có thể để bạn điều trị trong thời gian ngắn nhất cần thiết

Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) là gì?

Thuốc NSAID được sử dụng để điều trị đau và đỏ, sưng và nóng (viêm) do các tình trạng y tế như:

các loại viêm khớp đau bụng kinh và các loại đau ngắn hạn khác

Ai không nên dùng Thuốc chống viêm không steroid (NSAID)?

Không dùng thuốc NSAID:

nếu bạn bị lên cơn hen suyễn, nổi mề đay hoặc phản ứng dị ứng khác với aspirin hoặc bất kỳ loại thuốc NSAID nào khác để giảm đau ngay trước hoặc sau khi phẫu thuật bắc cầu

Nói với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn:

về tất cả các điều kiện y tế của bạn.

về tất cả các loại thuốc bạn dùng. NSAID và một số loại thuốc khác có thể tương tác với nhau và gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng. Giữ một danh sách các loại thuốc của bạn để hiển thị cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe và dược sĩ của bạn.

Nếu bạn đang mang thai, phụ nữ có thai không nên sử dụng thuốc NSAID vào cuối thai kỳ. nếu bạn đang cho con bú. Nói chuyện với bác sĩ của bạn.

Các tác dụng phụ có thể có của Thuốc chống viêm không steroid (NSAID) là gì?

Nhận trợ giúp khẩn cấp ngay lập tức nếu bạn có bất kỳ triệu chứng nào sau đây:

khó thở hoặc khó thở đau ngực nói lắp

suy nhược một phần hoặc một bên của cơ thể, sưng mặt hoặc cổ họng

Ngừng thuốc NSAID của bạn và gọi cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn ngay lập tức nếu bạn có bất kỳ triệu chứng nào sau đây:

buồn nôn

mệt mỏi hoặc yếu hơn ngứa bình thường

da hoặc mắt của bạn trông có màu vàng. Đau bụng, các triệu chứng giống như cúm nôn ra máu

đi cầu có máu hoặc có màu đen và dính như nhựa đường, tăng cân bất thường, phát ban hoặc nổi mụn nước kèm theo sốt

sưng tay và chân, bàn tay và bàn chân

Đây không phải là tất cả các tác dụng phụ với thuốc NSAID. Nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc dược sĩ của bạn để biết thêm thông tin về các loại thuốc NSAID.

Gọi cho bác sĩ để được tư vấn y tế về tác dụng phụ. Bạn có thể báo cáo tác dụng phụ cho FDA theo số 1800-FDA-1088.

Thông tin khác về Thuốc chống viêm không steroid (NSAID):

Aspirin là một loại thuốc NSAID nhưng nó không làm tăng khả năng bị đau tim. Aspirin có thể gây chảy máu não, dạ dày và ruột. Aspirin cũng có thể gây loét dạ dày và ruột.

Một số loại thuốc NSAID này được bán với liều lượng thấp hơn mà không cần toa bác sĩ (không kê đơn). Nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn trước khi sử dụng NSAID không kê đơn trong hơn 10 ngày.

Thuốc NSAID cần kê đơn

Tên chung	Tên thương mại
Celecobix	Celebrex®
Diclofenac	Flector, Cataflam®, Voltaren®, Arthrotec TM (kết hợp với misoprostol), PENNSAID® (Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac)
Diflunisal	Dolobid®
Etodolac	Lodine®, Lodine® XL
Fenoprofen	Nalfon®, Nalfon® 200
Flurbiprofen	Ansaid®
Ibuprofen	Motrin®, Tab-Profen®, VIcoprofen® * (kết hợp với hydrocodone), Cambunox TM (kết hợp với oxycodone)
Indomethacin	Indocin®, Indocin® SR, Indo-Lemmon TM, Indomethagan TM
Ketoprofen	Oruvail®
Ketorolac	Toradol®
Mefenamic acid	Ponstel®
Meloxicam	Mobic®
Nabumetone	Relafen®
Naproxen	Naposyn®, Anaprox® Anaprox® DS, EC-Naproxyn®, Naprelan®, Naprapac® (đóng gói cùng với lansoprazole)
Oxaprozin	Daypro®
Piroxicam	Feldene®
Sulindac	Clinoril®
Tolmetin	Tolectin®, Tolectin® DS, Tolectin® 600

* Vicoprofen chứa cùng liều ibuprofen với NSAID không kê đơn (OTC) và thường được dùng trong ít hơn 10 ngày để điều trị cơn đau. Nhãn OTC NSAID cảnh báo rằng việc sử dụng liên tục trong thời gian dài có thể làm tăng nguy cơ đau tim hoặc đột quỵ.

Hướng dẫn Thuốc này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt.

17.11 Hướng dẫn sử dụng cho bệnh nhân

Diclofenac Natri Giải pháp tại chỗ

Trước tiên, hãy đọc Hướng dẫn sử dụng thuốc đi kèm với Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac. Đảm bảo rằng bạn đã đọc, hiểu và làm theo các Hướng dẫn Sử dụng này trước khi bạn sử dụng Diclofenac Sodium Topical Solution lần đầu tiên.

Quan trọng: Chỉ sử dụng ngoài da (tại chỗ). Không để Diclofenac Sodium Topical Solution vào mắt, mũi hoặc miệng của bạn.

Trước khi bạn sử dụng Diclofenac Sodium Topical Solution:

Sử dụng Diclofenac Sodium Topical Solution chính xác như những gì nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nói với bạn. Nói chuyện với nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe hoặc dược sĩ của bạn nếu bạn không chắc chắn.

Chỉ sử dụng Diclofenac Sodium Topical Solution để điều trị cơn đau do viêm xương khớp ở đầu gối hoặc đầu gối của bạn. Bôi Diclofenac Sodium Topical Solution lên vùng da khô sạch, không có vết cắt, nhiễm trùng hoặc phát ban.

Dùng Diclofenac Sodium Topical Solution 4 lần mỗi ngày trên đầu gối hoặc đầu gối của bạn theo quy định.

Tổng liều của bạn cho mỗi đầu gối là 40 giọt dung dịch bôi ngoài da diclofenac, mỗi lần bạn sử dụng. Nếu bạn bị Diclofenac Sodium Topical Solution vào mắt, hãy rửa mắt ngay bằng nước hoặc nước muối sinh lý. Gọi cho nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn nếu mắt bạn bị kích ứng trong hơn một giờ.

Các bước để sử dụng Diclofenac Sodium tại chỗ:

Bước 1. Rửa tay bằng xà phòng và nước trước và sau khi bôi Dung dịch Natri Diclofenac.

Bước 2. Nhỏ 10 giọt Dung dịch Natri Diclofenac lên tay hoặc trực tiếp lên đầu gối của bạn (Xem Hình A).

Bước 3. Thoa đều dung dịch Diclofenac natri tại chỗ lên mặt trước, mặt sau và hai bên đầu gối của bạn (xem Hình B và C). Lặp lại các bước 2 và 3, ba lần để đầu gối của bạn được bao phủ hoàn toàn với tổng cộng 40 giọt Diclofenac Sodium Topical Solution.

Hình B

Hình C

Bước 4. Nếu nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn đã kê đơn Diclofenac Sodium Topical Solution cho cả hai đầu gối, hãy lặp lại bước 2 và 3 cho đầu gối còn lại.

Sau khi bạn sử dụng Diclofenac Sodium tại chỗ:

Rửa tay bằng xà phòng và nước ngay lập tức sau khi sử dụng Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac.

Không chạm vào đầu gối đã được điều trị hoặc để người khác chạm vào đầu gối đã được điều trị bằng Diclofenac Sodium Topical Solution cho đến khi đầu gối của bạn khô hoàn toàn.

che đầu gối của bạn bằng quần áo cho đến khi đầu gối của bạn khô hoàn toàn.

bôi kem chống nắng, thuốc chống côn trùng, kem dưỡng da, kem dưỡng ẩm, mỹ phẩm hoặc các loại thuốc bôi khác lên đầu gối của bạn cho đến khi nó khô hoàn toàn.

tắm hoặc tắm trong ít nhất 30 phút sau khi bạn đặt Diclofenac Sodium tại chỗ trên (các) đầu gối của bạn.

sử dụng miếng đệm làm nóng hoặc đắp băng lên vùng da bạn đã bôi Dung dịch Natri Diclofenac.

sử dụng đèn chiếu nắng và giường tắm nắng. Bảo vệ đầu gối đã điều trị khỏi ánh nắng. Mặc quần áo che da nếu bạn phải tiếp xúc với ánh nắng.

Tôi nên bảo quản Diclofenac Sodium Topical Solution như thế nào?

Bảo quản Dung dịch tại chỗ Natri Diclofenac trong khoảng 68 ° F đến 77 ° F (20 ° C đến 25 ° C).

Giữ Diclofenac Sodium Topical Solution và tất cả các loại thuốc ngoài tầm với của trẻ em.

Hướng dẫn Sử dụng này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ phê duyệt.

Các thương hiệu được đề cập là thương hiệu của chủ sở hữu tương ứng.

Sản xuất bởi:

Teligent Pharma, Inc.

Buena, NJ 08310

DICLOFENAC SODIUM 1,5% Diclofenac Natri Dung dịch tại chỗ

Thông tin sản phẩm Loại sản phẩm NHÃN HIỆU THUỐC GIẢM CÂN Mã hàng (Nguồn) NDC: 70512-025 Con đường lãnh đạo CHỦ ĐỀ Lịch trình DEA

Thành phần hoạt tính / Chất hoạt tính Tên thành phần Cơ sở của sức mạnh Sức mạnh DICLOFENAC SODIUM (DICLOFENAC) NATRI DICLOFENAC 16,05 mg trong 1 mL

Thành phần không hoạt động Tên thành phần Sức mạnh RƯỢU GLYCERIN NƯỚC PROPYLENE GLYCOL DIMETHYL SULFOXIDE

Bao bì # Mã hàng Mô tả gói 1 NDC: 70512-025-05 150 mL trong 1 CHAI

Thông tin quảng bá sản phẩm Hạng mục Tiếp thị Số ứng dụng hoặc trích dẫn chuyên khảo Ngày bắt đầu tiếp thị Ngày kết thúc tiếp thị ANDA ANDA202769 20/11/2017

Labeler – KBS Solutions LLC (080121345)

KBS Solutions LLCContribute a better translation